HR, 25-03-2022, nr. 20/03614

NPS is een wereldwijd opererend farmaceutisch bedrijf.

NPS heeft met cinacalcet als werkzame stof een geneesmiddel ontwikkeld dat wordt gebruikt voor het behandelen van aandoeningen bij mensen die gepaard gaan met een verstoorde regulatie van het calciumgehalte in bloed en weefselvloeistof (extracellulair). Het geneesmid- del is op de Europese markt verkrijgbaar onder de naam Mimpara.

Een goed werkende regulatie van het extracellulair calciumgehalte is van belang, omdat on- der meer het stollen van bloed, de stimulering van spieren en zenuwen en botformatie sterk afhankelijk zijn van de juiste concentratie van extracellulaire calciumionen (Ca2+). Verande- ring in de concentratie van extracellulair Ca2+ heeft invloed op de functionele respons van diverse cellen in het lichaam, zoals de parathyreoïdcellen in de bijschildklieren.

Dit type cel scheidt zogeheten parathyreoïdhormonen (PTH) af. De PTH producerende para- thyreoïdcellen in de bijschildklieren bevatten extracellulaire eiwitten op het celoppervlak die calciumgevoelige receptoren (hierna (in enkelvoud): de calciumreceptor) bevatten. De calci- umreceptor maakt dat de cellen kunnen reageren op veranderingen in de concentratie van extracellulair Ca2+. De hoeveelheid af te scheiden PTH is afhankelijk van de extracellulaire calciumconcentratie.

_______________

Bij een dalende of lage concentratie van Ca2+ hoort de productie en afgifte van PTH door de parathyreoïdcellen te worden gestimuleerd. Bij een verhoogde afgifte van PTH wordt de op- name van Ca2+ in de nieren bevorderd en worden cellen aangezet tot afbraak van botweefsel (botresorptie). Dit heeft tot gevolg dat er meer Ca2+ vrijkomt in het bloed. Een stijgende of hoge concentratie van Ca2+ zal normaal gesproken leiden tot een geremde productie en af- gifte van PTH en stimulatie van afgifte van het door de schildklier geproduceerde hormoon calcitonine, met verlies van Ca2+ via de urine en de opname van Ca2+ uit het bloed door de botten tot gevolg, waardoor het extracellulair calciumgehalte daalt.

De invloed van Ca2+ op de calciumreceptor kan worden nagebootst door bepaalde verbindin- gen, die ook wel calcimimetica worden genoemd. Door het toedienen van een calcimimeticum aan een patiënt kan een verstoorde regulatie van de extracellulaire calciumconcentratie als- nog worden gereguleerd. Cinacalcet, de werkzame stof in Mimpara®, is een dergelijk cal- cimimeticum.

Er bestaan naast calcimimetica ook verbindingen met calcilytische werking. Een calcilytisch molecuul kan het effect van extracellulair Ca2+ op de parathyreoïdcel blokkeren.

De werkzaamheid van calcimimetische verbindingen kan worden uitgedrukt in de EC50 waarde. De EC50 waarde is de concentratie van een stof waarbij 50% van het calcimimetisch effect op een bepaald soort cellen wordt waargenomen. Hoe lager de EC50 waarde van een verbinding, hoe hoger de calcimimetische activiteit.

NPS was houdster van het op 25 oktober 2015 verlopen Europees octrooi EP 1 203 761 voor cinacalcet (of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of complex ervan) met als titel ‘Calcium receptor-active compounds’ (hierna: EP 761 of het octrooi) met gelding voor onder meer Ne- derland. EP 761 is op 19 januari 2005 verleend als een afsplitsing van EP 0 787 122, die is verleend op de aanvrage met internationaal publicatienummer WO96/12697 (WO 697), die is ingediend op 23 oktober 1995 (hierna ook: de moederaanvrage). De aanvrage van EP 761 wordt ingevolge artikel 76 Europees Octrooiverdrag (EOV) geacht te zijn ingediend op de aanvraagdatum van de moederaanvrage. NPS doet geen beroep op de door EP 761 / WO 697 ingeroepen prioriteit.

De (oorspronkelijk) Engelse tekst van de conclusies van EP 761 luidt als volgt:

1. A compound having the structure:

2. A pharmaceutical composition comprising a compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.

3. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the prepara- tion of a medicament for treating a patient having a disease or disorder characterised by abnor- mal bone and mineral homeostasis.

4. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the prepara- tion of a medicament for treating a patient having hyperparathyroidism.

5. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the prepara- tion of a medicament for treating a patient having Paget’s disease.

6. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the prepara- tion of a medicament for treating a patient having osteoporosis.

7. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the prepara- tion of a medicament for treating a patient having hypertension.

8. Use of the compound, pharmaceutically acceptable salt or complex of claim 1 for the prepara- tion of a medicament for treating a patient having renal osteodystrophy.

De (onbestreden) Nederlandse vertaling van die conclusies luidt:

1. Een verbinding met de structuur:

of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of complex ervan.

2. Een farmaceutische samenstelling die een verbinding, een farmaceutisch aanvaardbaar zout of complex volgens conclusie 1 bevat en een farmaceutisch aanvaardbare drager.

3. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclu- sie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan een ziekte of stoornis lijdt die wordt gekenmerkt door abnormale bot- en mineraalhomeostase.

4. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclu- sie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan hyperparathyroïdie lijdt.

5. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclu- sie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan de ziekte van Paget lijdt.

6. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclu- sie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan osteoporose lijdt.

7. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclu- sie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan hypertensie lijdt.

8. Gebruik van de verbinding, het farmaceutisch aanvaardbare zout of complex volgens conclu- sie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een patiënt die aan renale osteodystrofie lijdt.

De beschrijving van EP 761 bevat onder meer de volgende passages:

Field of the Invention

[0001] This invention relates to the design, development, composition and use of compounds able to modulate one or more inorganic ion receptor activities.

Background of the Invention

[0002] Certain cells in the body respond not only to chemical signals, but also to ions such as extracellular calcium ions (Ca2+). Changes in the concentration of extracellular Ca2+ (referred to herein as “[Ca2+]”) alter the functional responses of these cells. One such specialized cell is the parathyroid cell which secretes parathyroid hormone (PTH). PTH is the principal endocrine factor regulating Ca2+ homeostasis in the blood and extracellular fluids.

[0003] PTH, by acting on bone and kidney cells, increases the level of Ca2+ in the blood. This increase in [Ca2+] then acts as a negative feedback signal, depressing PTH secretion. The recip- rocal relationship between [Ca2+] and PTH secretion forms the essential mechanism maintaining bodily Ca2+ homeostasis.

[0004] Extracellular Ca2+ acts directly on parathyroid cells to regulate PTH secretion. The exist- ence of a parathyroid cell surface protein which detects changes in [Ca2+] has been confirmed. Brown et al., 366 Nature 574, 1993. In parathyroid cells, this protein acts as a receptor for extra- cellular Ca2+ (“the calcium receptor”), and detects changes in [Ca2+] and to initiate a functional cellular response, PTH secretion.

(…)

Summary of the Invention

[0008] The present invention features compounds able to modulate one or more activities of an inorganic ion receptor and methods for treating diseases or disorders by modulating inorganic ion receptor activity. The compounds can mimic or block the effect of extracellular calcium on a cell surface calcium receptor.

(…)

[0020] A measure of a compounds effectiveness can be determined by calculating the EC50 or IC50 for that compound. The EC50 is the concentration of a compound which causes a half maxi- mal mimicking effect. (…) EC50 and IC50 for compounds at a calcium receptor can be determined by assaying one or more of the activities of extracellular calcium at a calcium receptor. Examples of assays for measuring EC50, and IC50 are described (…) WO 94/18959, and (…) WO 93/04373, (both of these publications are hereby incorporated by reference here) and below. Such assays include (…)

(…)

[0022] Preferably, the compound is either a calcimimetic or calcilytic having an EC50 or IC50 at a calcium receptor of less than or equal to 5 μM, and even more preferably less than or equal to 1 μM, 100 nmolar, 10 nmolar, or 1 nmolar using one of the assays described below. More prefer- ably, the assay measures intracellular Ca2+ in HEK 293 cells transformed with nucleic acid ex- pressing the human parathyroid calcium receptor and loaded with fura-2. Lower EC50’s or IC50’s are advantageous since they allow lower concentrations of compounds to be used in vivo or in vitro. The discovery of compounds with low EC50’s and IC50’s enables the design and synthesis of additional compounds having similar or improved potency, effectiveness, and/or selectivity.

[0023] Another aspect of the present invention features a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention and a physiologically acceptable carrier. A “pharmaco- logical composition’ refers to a composition in a form suitable for administration into a mammal, preferably a human. Preferably, the pharmaceutical composition contains a sufficient amount of

a compound according to the invention in a proper pharmaceutical form to exert a therapeutic effect on a human.

(…)

[0026] The compounds according to the invention may be used in a method for the preparation of a medicament for treating a patient by modulating inorganic ion receptor activity. The method involves administering to the patient a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound according to the invention. In a preferred embodiment, the dis- ease or disorder is treated by modulating calcium receptor activity by administering to the patient a therapeutically effective amount of a calcium receptor-modulating compound of the invention.

(…)

Voorbeeld 5 van EP 761 luidt als volgt:

Example 5: Measuring the Ability of Compounds to Modulate Calcium Receptor Activity

[0110] The ability of the compounds to modulate calcium receptor activity was assayed by meas- uring increases in [Ca2+]1 in HEK 293 cells transfected with nucleic acid encoding pHuPCaR4.0 using fura-2 loaded cells or using parathyroid cells loaded with using fura-2 loaded cells. Results of different experiments are summarized in Table 1. Table 1 summarizes the effects of com- pounds, at different concentrations, on calcium receptor activity assayed as described in Exam- ple 4 (i.e., using HEK 293 cells transfected with nucleic acid encoding pHuPCaR4.0, which were loaded with fura-2).

[0111] Reference compound R-568 has the structure

WO 697 heeft als titel ‘Calcium receptor-active compounds’. De ‘Abstract’ luidt als volgt:

The present invention features compounds of general formulae a), b), c), able to modulate one or more activities of an inorganic ion receptor and methods for treating diseases or disorders by modulating inorganic ion receptor activity. Preferably, the compound can mimic or block the effect of extracellular Ca2+ on a calcium receptor.

De hierna weergegeven algemene formule a) omvat een grote groep verbindingen, waaron- der cinacalcet.

De beschrijving van WO 697 bevat passages die nagenoeg gelijkluidend zijn aan de passa- ges uit de beschrijving van EP 761 weergegeven in 1.12.

WO 697 openbaart in de figuren la tot en met 1r honderden specifieke structuren, waaronder de structuur van cinacalcet, weergegeven als verbinding 22J.

Voorbeeld 5 van WO 697 luidt als volgt:

Example 5: Measuring the Ability of Compounds to Modulate Calcium Receptor Activity

The ability of different compounds to modulate calcium receptor activity was assayed by meas- uring increases in [Ca2+] in HEK 293 cells transfected with nucleic acid encoding pHuPCaR4.0 using fura-2 loaded cells or using parathyroid cells loaded with using fura-2 loaded cells. Results of different experiments are summarized in Tables 1.a, 1.b.1, I.b.2, 1.c., and 2. Tables 1.a, 1.b.1, 1.b.2, and 1 .c summarizes the effects of compounds, at different concentrations, on calcium receptor activity assayed as described in Example 4 (i.e., using HEK 293 cells transfected with nucleic acid encoding pHuPCaR4.0, which were loaded with fura-2). Table 2, summarizes the results of different experiments where the EC50 was calculated either parathyroid cells, or HEK 293/pHuPCaR4.0, loaded with fura-2. Cells were loaded with fura-2 and assayed as described in Example 2 (for parathyroid cells) or Example 3 (for HEK 293/pHuPCaR4.0 cells).

Cinacalcet (verbinding 22J) is opgenomen in Tabel 1.a., hierna deels – alleen de eerste en laatste van de drie pagina’s – weergegeven.

Tabel 2 ziet er als volgt uit:

Tot de stand van de techniek van EP 761 behoren de internationale octrooiaanvragen van NPS WO 93/04373, ingediend op 21 augustus 1992 en gepubliceerd op 4 maart 1993 (hierna: WO 373), WO 94/18959, ingediend op 23 februari 1993 en gepubliceerd op 1 september 1994 (hierna: WO 959), en de Amerikaanse octrooiaanvrage US 08/292,827 (hierna: US 827), ingediend op 19 augustus 1994, alle drie met de titel ‘Calcium receptor active molecu- les’ en waarvan de inhoud vrijwel identiek is. Door NPS wordt in hoger beroep niet meer bestreden dat US 827 tot de stand van de techniek behoort.

WO 373 en WO 959 bevatten — voor zover van belang — de volgende conclusies.

99. A compound of the formula

wherein alk is straight or branched-chain alkylene of from 1 to 6 carbon atoms; R1 is lower alkyl of from 1 to 3 carbon atoms or lower haloalkyl of from 1 to 3 carbon atoms substituted with from 1 to 7 halogen atoms; and R2 and R3 are independently selected monocyclic or bicyclic carbo- cyclic aryl or cycloalkyl groups, having 5- or 6-membered rings optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected form lower alkyl of 1 to 3 carbon atoms, lower haloalkyl of 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 7 halogen atoms, lower alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, halogen, nitro, amino, alkylamino, amido, lower alkylamido of 1 to 3 carbon atoms, cyano, hy- droxy, acyl of 2 to 4 carbon atoms or lower thioalkyl of 1 to 3 carbon atoms and pharmaceutically acceptable salts and acid addition salts thereof.

100. A compound according to claim 99 wherein alk is n-propylene.

101. A compound according to claim 100 wherein R1 is methyl.

102. A compound according to claim 101 wherein R2 and R3 are independently selected option- ally substituted phenyl groups.

De verbindingen die voldoen aan de hiervoor weergegeven structuurformule zijn fenylpropyl-

α-fenethylalkylamine derivaten.

In de beschrijving van WO 373 en WO 959 is – voor zover relevant – het volgende opgeno- men.

Field of the Invention

This invention relates to the design, development, composition and use of novel calcimimetic molecules able to act in a manner analogous to extracellular calcium ions or cells, to calcilytic molecules which block the activity of extracellular calcium ions on cells, and to methods for their use and identification.

(...)

Summary of the Invention

Applicant has demonstrated that Ca2+ receptor proteins enable certain specialized cells involved in bodily Ca2+ metabolism to detect and respond to changes in the concentration of extracellular Ca2+. Although these receptors share certain general characteristics, they can be selectively af- fected by different pharmacological agents. As detailed below, certain molecules are identified with selective activity on Ca2+receptors at parathyroid cells, osteoclasts, and c-cells.

Ca2+ receptors constitute discrete molecular targets for a new class of molecules that mimic (‘cal- cimimetics’) or antagonize (‘calcilytics’) the actions of extracellular Ca2+. (…)

Applicant is the first to demonstrate a Ca2+ receptor protein in parathyroid cells, and to pharma- cologically differentiate such Ca2+ receptors in other cells, such as c-cells and osteoclasts.

Applicant is also the first to describe methods by which molecules active at these Ca2+ receptors can be identified and used as lead molecules in the discovery, development, design, modification

and/or construction of useful calcimimetics or calcilytics which are active at Ca2+ receptors. Such calcimimetics or calcilytics are useful in the treatment of various disease states characterized by abnormal levels of one or more components, (…) Identification of such lead molecules was im- peded by the prior lack of a high-throughput screening system to discover active molecules, and the absence of a structural data base upon which to design effective drug candidates. These barriers are now removed by cloning the parathyroid cell Ca2+ receptors and functionally related receptors, and systematically examining the structural features of certain lead molecules that activate such cloned receptors and functionally related receptors. (…)

Applicant enables such procedures in this application. for example, (…) Thus, in a first aspect, the invention features a pharmaceutical composition including a molecule which either mimics the activity of extracellular Ca2+ by evoking an increase in [Ca2+]1 in a cell, or blocks an increase in [Ca2+]1 elicited by extracellular Ca2+. The molecule has an EC50 of less than or equal to 5 μM, and is not protamine. (…)

(…) most preferably the molecule is either a calcimimetic or calcilytic having an EC50 or IC50 at a Ca2+ receptor of less than or equal to 5 μM, and even more preferably less than or equal to 1 μM, 100 nmolar, 10 nmolar, or 1 nmolar. Such lower EC50’s or IC50’s are advantageous since they allow lower concentrations of molecules to be used in vivo or in vitro for therapy or diagnosis. The discovery of molecules with such low EC50’s and IC50’s enables the design and synthesis of similarly potent and efficacious molecules. (...) According to a preferred aspect of the present invention, novel phenyl-α-phenethylamine analogs and derivatives are provided having the for- mula:

wherein alk is straight or branched chain alkylene of from 1 to 6 carbon atoms; R1 is lower alkyl of from 1 to 3 carbon atoms or lower haloalkyl of from 1 to 3 carbon atoms substituted with from 1 to 7 halogen atoms; R2 and R3 are independently selected carbocyclic aryl or cycloalkyl groups, either monocyclic or bicyclic, having 5- or 6-membered rings optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from lower alkyl of 1 to 3 carbon atoms, lower haloalkyl of 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 7 halogen atoms, lower alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, halogen, nitro, amino, alkylamino, amido, lower alkytamido of 1 to 3 carbon atoms, cyano, hy- droxy, acyl of 2 to 4 carbon atoms lower hydroxyalkyl of 1 to 3 carbon atoms or lower thioalkyl of 1 to 3 carbon atoms. Suitable carbocyclic aryl groups are groups having one or two rings, at least one of which having aromatic character and include carbocyclic aryl groups such as phenyl and bicyclic carbocyclic aryl groups such as naphthyl. As is apparent from the above formula, the compounds encompassed therein may exist as racemic mixtures and as individual stereoiso- mers. Especially preferred are R phenylpropyl-α-phenethylamine derivatives which are believed to exhibit enhanced activity in lowering serum ionized calcium.

Preferred compounds include those where alk is n-propylene. Also preferred are compounds where R1 is methyl. Also preferred are those compounds where R2 and R3 are optionally sub- stituted phenyl.

Especially preferred compounds include those where R2 is monosubstituted phenyl, more pref- erably meta-substituted. Especially preferred R3 groups include unsubstituted or monosubsti- tuted phenyl, especially ortho-substituted. Preferred substitutents for R2 include halogen, haloalkyl, preferably trihalomethyl, and alkoxy, preferably methoxy. Preferred substituents for R3 include halogen.

In a second related aspect, the invention features a method for treating a patient having a disease or condition characterized by an abnormal [Ca2+]or [Ca2+]1 in one or more cells or in the blood or plasma or extracellular fluids. The method includes the step of administering to the patient a therapeutically effective amount of a molecule which either mimics the activity of extracellular Ca2+ by evoking an increase in [Ca2+]1, in a ceil or blocks an increase in [Ca2+]1 elicited by extra- cellular Ca2+. (…)

In preferred embodiments, the molecule has an EC50 of less than or equal to 5 μM, and is not protamine; and most preferably interacts at a Ca2+ receptor as a calcimimetic or calcilytic. Most preferably the molecule is chosen from one of those described above. (…)

Cinacalcet is een verbinding die voldoet aan de hiervoor opgenomen formule uit WO373 en WO 959 en aan de voorkeursuitvoeringen volgens conclusies 99 tot en met 101.

WO 373 en WO 959 openbaren in de figuren 36a tot en met 36t specifieke verbindingen die aan diezelfde formule en aan de voorkeursuitvoeringen volgens conclusies 99 tot en met 102 voldoen. Over de figuren 36 wordt in WO 373 (pag. 44) en WO 959 (pag. 60), voor zover van belang, het volgende geschreven:

Fig. 36 provides a second example of a series of molecules which were screened to determine useful molecules of this invention. These molecules were generally derived from fendiline and tested to determine their respective EC50’s. Moreover, testing of related molecules, such as NPS 447 and NPS 448 reveals stereospecific effects of molecule structure. The most active com- pounds tested to date are the novel compounds designated NPS 467 and NPS 568 which have EC50 values of less than 5μM. Those in the art, by reviewing this series of molecules, can deter- mine other suitable derivatives which can be tested in the invention. These examples demon- strate the general design and screening process useful in this invention, and indicate that additional compound and natural product libraries can be screened as desired by those in the art to determine other useful lead molecules or novel molecules of this invention.

Cinacalcet is niet als specifieke verbinding in de figuren 36 opgenomen. Wel opgenomen zijn

– voor zover van belang – de verbindingen NPS R-568 (dezelfde verbinding die in Voorbeeld 5 van EP 761 met cinacalcet is vergeleken, zie 2.13) en NPS 646 (ook wel aangeduid met 12Z), die evenals cinacalcet voldoen aan de voorkeursuitvoeringen volgens conclusies 99 tot en met 101. Deze verbindingen hebben de volgende structuren:

Tabel 6 van WO 959 ziet er als volgt uit:

De inhoud van tabel 6 in WO 373 is identiek, met dien verstande dat daarin als eerste waarde achter NPS R-568 niet 0.60 maar 0.78 wordt vermeld.

In voorbeeld 11 van WO 373 en WO 959, genaamd ‘Lead Molecules for Parathyroid Ca2+

Receptor’ is onder meer de volgende zin opgenomen:

Further structure-activity studies on molecules related to NPS 447, NPS 467, NPS 551 and NPS 568 are expected to yield pure isomers with greater potency than these molecules in their race- mate forms.

US 827, de meest recente stand van de techniek voor EP 761, bevat – voor zover van belang

– de volgende conclusie:

12. A molecule of the formula

wherein alk is straight or branched-chain alkylene of from 0 to 6 carbon atoms; R1 is lower alkyl of from 1 to 3 carbon atoms or lower haloalkyl of from 1 to 3 carbon atoms substituted with from 1 to 7 halogen atoms; and R2 and R3 are independently selected monocyclic or bicyclic carbo- cyclic aryl or cycloalkyl groups, having 5- to 7-membered rings optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from lower alkyl of 1 to 3 carbon atoms, lower haloalkyl of 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 7 hatogen atoms, lower alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, halogen, nitro, amino, alkylamino, amido, lower alkylamido of 1 to 3 carbon atoms, cyano, hy- droxy, acyl of 2 to 4 carbon atoms or lower thioalkyl of 1 to 3 carbon atoms; and pharmaceutically acceptable acid addition salts and complexes thereof.

De verbinding cinacalcet voldoet aan de formule van conclusie 12 van US 827.

De beschrijving van US 827 is vergelijkbaar met de beschrijving van WO 373 en WO 959, met dien verstande dat de beschrijving van US 827 voorts onder meer het volgende vermeldt:

Preferably, the novel compounds or compositions of matter are NPS R-467, NPS R-568, or com- pounds 1D, 4L, 8U, 8J, 9R, 11X, 12U, 12V, 12Z, 14U, 16M, or 16P (see fig. 36).

Onder voorbeeld 21 van US 827 is onder het kopje ‘NPS 568’ onder meer het volgende op- genomen:

NPS R-568 is at present the lead calcimimetic compound with selective activity at the para- thyreiod cell Ca2+ receptor. It behaves, albeit with greater potency, similarly to NPS R-467 as described in Examples above.

Voorbeeld 41 van US 827 meldt – voor zover van belang – het volgende.

Example 41: Effectiveness of NPS R-568 in Humans

NPS R-568 was studied in a placebo-controlled, single-dose, dose-escalation format in a healthy, postmenopausal woman. A range of single oral doses was used to assess safety, tolerance, and changes in primary hyperparathyroidism markers (e.g. plasma concentrations of parathyroid hor- mone and ionized serum calcium) and of serum calcitonin. The data are shown in Tables 7-9. (...)

The data illustrated in Tables 7-9, indicate that NPS R-568 causes a transient dose-dependent decrease in plasma PTH concentration (Table 7), and, at higher doses, a decrease in serum ionized calcium concentration (Table 8) in the human subject. Their [bedoeld zal zijn: There] was no apparent change in serum calcitonin at the doses studied (Table 9). Higher doses are ex- pected to affect calcitonin levels as observed in rats (see, Example 40).

US 827 openbaart in de figuren 36a tot en met 36n meer dan 500 specifieke verbindingen die voldoen aan de formule van conclusie 12. Over de figuren 36 is in US 827 hetzelfde opgenomen als het citaat uit WO 373 en 959 (weergegeven in 1.26 hiervoor), met dien ver- stande dat de derde en vierde zin als volgt luiden:

Moreover, testing of related molecules, such as R-fendiline and S-fendiline reveals stereospecific effects of molecular structure. The most active compounds tested to date are the novel com- pounds designated NPS R-467 and NPS R-568, and compounds 8J, 8U, 9R, 11X, 12U, 12V, 12Z, 14U, 16M, and 16P which have EC50 values of less than 5 μM.

Cinacalcet is niet als specifieke verbinding in de figuren 36a tot en met 36n opgenomen. Wel opgenomen zijn – voor zover van belang – de verbindingen NPS R-568 en NPS 646 (in US 827 verbinding 12Z genoemd), waarvan de structuren hiervoor in 1.27 zijn weergegeven, alsmede de verbindingen 8J, 9R, 11X, 12V, 14U en 16M. US 827 bevat voorts dezelfde Tabel 6 als opgenomen in WO 959 (vgl. hiervoor in 1.28).

Tijdens de verleningsprocedure van EP 761 lag aanvankelijk een set conclusies voor waarin cinacalcet door NPS werd geclaimd als conclusie 4. Conclusies 1 tot en met 3 zagen op een bredere groep van verbindingen die volgens de examiner van het Europees Octrooibureau (EOB) onvoldoende basis vonden in de moederaanvrage. Conclusie 4 werd door de examiner niet inventief bevonden ten opzichte van WO 373, WO 959 en WO 221 (die de prioriteit in- roept van US 827). De examiner schrijft daarover bij brief van 25 april 2003 - voor zover van belang - aan NPS (waarbij WO 959 wordt aangeduid met D1, WO 373 met D2 en WO 221 met D3):

Documents D1, D2 and D3 disclose compounds, which include the compounds of claims 4-7 for the same use. The subject-matter of claim 4-7 therefore consists in a selection of compounds from the range of compounds described in documents Dl, D2 or D3 (see D1, claims 99-101, D2,

claims 99- 102, D3, claim 1). Such a selection can only be regarded as inventive, if the com- pounds present unexpected effects or properties in relation to the rest of the range. However, no such effects or properties are indicated in the application. Hence no inventive step is present in the subject-matter of claims 4-7 and the claims 8-14 (Articles 52(1) and 56 EPC).

NPS heeft daarop aangepaste conclusies ingediend, zoals uiteindelijk verleend, en bij brief van 29 augustus 2003 daarover — voor zover van belang — als volgt aan de examiner ge- schreven:

We attach a copy of a Declaration of Nathan Teuscher, Ph.D., as well as a summary of an in vivo study that has been performed focusing on compound 22J. The Declaration discusses the set of pharmacological properties of 22J and compares that set of properties to the known calcimimetic drug R-568, which is disclosed in Dl (figure 35j) and reproduced below. The Declaration explains that 22J not only has markedly superior agonist potency compared to R-568, it also has other very desirable properties, such as a desirable metabolic route and a desirable slow rate of met- abolic clearance. (…)

Furthermore, we also submit a report summarising two in vivo clinical studies using 22J in ho- modialysis patients suffering from secondary hyperparathyroidism. The studies show that after one year of treatment, patients taking 22J had a reduction in PTH of at least 30%, compared with only 15% of patients taking placebo. After 2 years, 54% of patients had a reduction in PTH of at least 30%. The above demonstrate the particularly advantageous properties of 22J in treating patients with secondary hyperparathyroidism, and that the presently claimed invention provides an inventive step over Dl-D3.

De bij deze brief gevoegde verklaring van N. Teuscher, luidt - voor zover van belang - als volgt:

3. The table below illustrates the data comparing the agonist potency, metabolic route, and mi- crosomal clearance of R-568 and 22J, which are further explained below.

4. The data show that 22J has high agonist potency compared to R-568 at the calcium receptor of human embryonic kidney (HEK) cells. 22J has an EC50 at the calcium receptor of less than one-third that of R-568, i.e. 22J is more than three times as potent as R-568.

Bij brief van 20 oktober 2003 heeft de examiner aan NPS laten weten NPS 646 als meest nabije stand van de techniek te beschouwen. Hoewel zij het daarmee niet eens was heeft NPS bij brief van 4 mei 2004 aan het EOB navolgende vergelijking tussen 22J en 12Z (NPS 646) verstrekt.

Vervolgens is het octrooi verleend. Er is geen oppositie ingesteld tegen de verlening van EP 761.

Op basis van EP 761 is aan NPS een aanvullend beschermingscertificaat verleend onder nummer 300199 voor ‘Cinacalcet, desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaard- baar zout, in het bijzonder het hydrochloride’, aanvankelijk tot en met 21 oktober 2019, maar als gevolg van de toekenning van een pedriatische verlenging verlengd tot en met 25 april 2020 (hierna: het ABC).

Accord is een producent van met name generieke geneesmiddelen. Zij heeft op 18 januari 2017 een marktvergunning gekregen voor Nederland voor haar generieke product Cinacalcet Accord (beschikbaar als filmomhulde tabletten met doseringen van 30 mg, 60 mg en 90 mg). Accord heeft dit product doen opnemen in de G-standaard die op 15 augustus 2017 is gepu- bliceerd.

Bij vonnis van 3 juni 2020 heeft de Spaanse bodemrechter het Spaanse deel van het octrooi geldig geacht. In Engeland is de zaak geschikt.

In eerste aanleg heeft Accord voor zover in cassatie van belang vernietiging van het Neder- landse deel van EP 761 en nietigverklaring van het ABC gevorderd.

De rechtbank heeft dit bij vonnis van 6 februari 2019 toegewezen.

NPS heeft hoger beroep ingesteld met grieven die het geschil in volle omvang aan het hof hebben voorgelegd en Accord heeft incidenteel geappelleerd.

Het hof heeft in het bestreden arrest van 18 augustus 2020, voor zover in cassatie van be- lang, het volgende overwogen:

“4.1 Het is niet in geschil dat de gemiddelde vakman wordt gevormd door een team bestaande uit in ieder geval een medisch chemicus die de leiding heeft over de analyse van de structuurac- tiviteitrelatie en het beslissingsproces om te bepalen welke verbindingen moeten worden ver- vaardigd en daarnaast een bioloog / farmacoloog die de verbindingen teste [lees: test., A-G] Volgens NPS maakt van het team ook deel uit een clinicus die het klinisch onderzoek uitvoert. Accord bestrijdt dit. Nu NPS stelt dat het voor de uitkomst van de zaak niet uitmaakt of een clinicus deel uitmaakt van het vakmanteam, hetgeen het hof onderschrijft, kan dit onbesproken blijven.

De door EP 761 onder bescherming gestelde uitvinding moet worden gekwalificeerd als een zogenoemde selectie-uitvinding. De stof cinacalcet valt onder de in de stand van de techniek geopenbaarde klasse van calcimimetische verbindingen, te weten de fenylpropyl-α-fenethylal- kylamine derivaten, zonder dat deze specifieke verbinding individueel was geopenbaard. De nieuwheid van cinacalcet staat niet ter discussie. De inventiviteit daarentegen wel.

Een selectie-uitvinding dient, teneinde als inventief te kunnen worden aangemerkt, geba- seerd te zijn op een doelbewuste (niet arbitraire) keuze (‘purposive selection’) en mag voorts op de aanvraagdatum voor de gemiddelde vakman niet voor de hand hebben gelegen. Over de

_______________

2 Het procesverloop is gebaseerd op rov. 1.1-1.2 en rov. 3.1-3.4 van het bestreden arrest.

inventiviteit van een selectie-uitvinding is in Part G, Chapter VII onder 12 van de Guidelines for Examination van het EOB (november 2019) onder meer het navolgende vermeld:

The subject-matter of selection inventions differs from the closest prior art in that it represents selected sub-sets or sub-ranges. If this selection is connected to a particular technical effect, and if no hints exist leading the skilled person to the selection, then an inventive step is ac- cepted (this technical effect occurring within the selected range may also be the same effect as attained with the broader known range, but to an unexpected degree). (...) For inventive step, it has to be considered whether the skilled person would have made the selection or would have chosen the overlapping range in the hope of solving the underlying technical problem or in expectation of some improvement or advantage. If the answer is negative, then the claimed matter involves an inventive step.

Zowel EP 761 als US 827 (en de daaraan voorafgaande publicaties WO 959 en WO 373) zien op ‘Calcium receptor-active compounds’. Het verschil tussen de door EP 761 onder be- scherming gestelde verbinding (in de oorspronkelijke aanvrage aangeduid als 22J) en de indivi- dueel geopenbaarde calcimimetische verbindingen geopenbaard in de stand van de techniek, is dat blijkens (de aanvrage van) EP 761 de calcimimetische activiteit van 22J (uitgedrukt in per- centage activiteit in menselijke HEK-293 cellen) bij de laagst toegepaste concentratie van 3,3 ng/mL, bijna twee keer zo hoog is als de calcimimetische activiteit van de meest actieve verbin- ding uit de stand van de techniek, namelijk 45% voor 22J tegenover 24% voor NPS R-568.

Het hof is met NPS van oordeel dat de gemiddelde vakman gelet daarop, en hetgeen verder in de beschrijving van EP 761 is opgenomen, zal inzien dat het doel van het octrooi is een stof uit de bekende reeks, aangeduid met de Markush formule

(hierna: de Markush Formule), te selecteren die een aanmerkelijk betere calcimimetische activi- teit heeft dan die in de stand van de techniek is geopenbaard voor de bekende verbindingen uit die reeks, en die geschikt is om als geneesmiddel te worden toegediend (dus therapeutisch werkzaam is). Accord heeft niet ter discussie gesteld dat de gemiddelde vakman, op basis van de in (de aanvrage van) EP 761 geopenbaarde data, zou aannemen dat cinacalcet uit de be- kende reeks (onder het bereik van de Markush Formule vallende) stoffen is geselecteerd met het oog op de betere calcimimetische activiteit daarvan ten opzichte van die in de stand van de techniek voor die bekende reeks was geopenbaard (vgl par. 3 pleitnota HB waarin Accord aan- voert dat de selectie van cinacalcet – alleen – is gebaseerd op de calcimimetische activiteit ervan; vgl. ook par. 37 pleitnota HB Accord). Dat de gemiddelde vakman die de aanvrage leest zou aannemen dat cinacalcet therapeutisch werkzaam is wordt evenmin door Accord bestreden (en zelfs juist verdedigd, ook door haar partij-deskundige John Dixon (‘Dixon’) in zijn eerste verkla- ring in voetnoot 1 in fine, zie ook par. 35 pleitnota eerste aanleg Accord).

Door Accord is wel bestreden dat, en beoordeeld dient derhalve te worden of, de calcimi- metische activiteit van cinacalcet ten opzichte van de calcimimetische activiteit die is geopen- baard voor de uit de stand van de techniek bekende range waaruit cinacalcet is geselecteerd, in onverwachte mate (‘to an unexpected degree’) een verbetering oplevert. Het standpunt van Ac- cord bij pleidooi dat NPS de inventiviteit van cinacalcet niet op die grondslag zou hebben verde- digd moet worden verworpen, gelet op hetgeen NPS heeft aangevoerd, onder meer bij haar vierde grief in par. 7.33 MvG (“NPS meent dat de aangetoonde calcimimetische activiteit van cinacalcet als zodanig al voldoende is om voor inventiviteit te zorgen”) en de daaropvolgende paragrafen.

Partijen verschillen van mening over de vraag met welke verbinding(en) cinacalcet moet wor- den vergeleken om vast stellen of is voldaan aan het vereiste van de onverwachte mate van

verbetering ten opzichte van de stand van de techniek, ofwel, indien de ‘problem solution ap- proach’ wordt toegepast, welke verbinding(en) kan (of kunnen) worden aangemerkt als de meest nabije stand van de techniek (‘closest prior art’). Het hof oordeelt daarover als volgt.

Blijkens de tot de stand van de techniek behorende octrooischriften WO 373, WO 959 en US 827, dient een verbinding voor gebruik in een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van aandoeningen gekenmerkt door abnormale bot- en mineraalhomeostase, een EC50 waarde te hebben van 5 μM of minder. In die documenten worden diverse verbindingen geopenbaard, waarvan is vermeld dat de calcimimetische activiteit daarvan is onderzocht. WO 373, WO 959 en US 827 bevatten een (met uitzondering van de vermelde EC50 waarde van NPS R-568) over- eenstemmende Tabel 6, waarin de EC50 waarde van diverse verbindingen is weergegeven. Uit die tabel blijkt dat de onderzochte verbinding NPS R-568 een EC50 waarde heeft van 0,78 μM (in WO 373) of 0,60 μM (in WO 959 en US 827) en de verbinding NPS R-467 een EC50 waarde van 2 μM. Alle overige in die tabel genoemde verbindingen hebben een EC50 waarde boven de 5 μM (in een range van 6 tot 150 μM of inactief).

In WO 373 en WO 959 is vermeld: “Fig. 36 provides a second example of a series of molecules which were screened to determine useful molecules of this invention. These molecules were generally derived from fendiline and tested to determine their respective EC50's. (…) The most active compounds tested to date are the novel compounds designated NPS 467 and NPS 568 which have EC50 values of less than 5 μM.”. In WO 373 en WO 959 wordt NPS R-568 beschreven als ‘lead compound’.

Van de meer dan 500 verbindingen weergegeven in figuur 36 van US 827 worden er (naast de reeds bekende NPS R-467 en NPS R-568) twaalf als ‘preferred compound’ aangemerkt en van 10 daarvan wordt opgemerkt dat die een EC50 waarde hebben van minder dan 5 μM: “The most active compounds tested to date are the novel compounds designated NPS R-467 and NPS R- 568, and compounds 8J, 8U, 9R, 11X, 12U, 12V, 12Z, 14U, 16M, and 16P which have EC50 values of less than 5 μM.” NPS R-568 wordt in US 827 beschreven als “at present the lead calcimimetic compound with selective activity at the parathyroid cell Ca2+ receptor”.

Naar het oordeel van het hof zou de gemiddelde vakman op de aanvraagdatum uit de oc- trooipublicaties WO 373, WO 959 en US 827 begrijpen dat de binnen het bereik van de Markush Formule vallende verbindingen zeker niet allemaal calcimimetische activiteit hebben, laat staan de voor een geneesmiddel minimaal vereist geachte activiteit (dat wil zeggen een EC50 waarde van 5 μM of minder); uit US 827 valt af te leiden dat dit laatste slechts bij 10 van de meer dan 500 geteste verbindingen het geval was. De gemiddelde vakman zal belang hechten aan de daadwerkelijke onderzoeksresultaten. Algemene zinsneden zoals (in WO 373 en WO 959): “In preferred embodiments, the molecule has an EC50 of less than or equal to 5 μM” of (in US 827) “Molecules which mimic the activity of extracellular Ca2+ have an EC50 of less than or equal to 5 μM” zal hij in het licht van die resultaten dan ook zo begrijpen dat daarmee tot uitdrukking wordt gebracht dat een stof, om voldoende calcimimetische activiteit te hebben voor gebruik in een geneesmiddel, een EC50 waarde dient te hebben van 5 μM of minder. Hij zou daaruit, anders dan door Accord onder verwijzing naar hetgeen daarover door haar partij-deskundige Dixon is verklaard (par. 11-14 van zijn eerste verklaring), niet begrijpen dat alle binnen het bereik van de Markush Formule vallende verbindingen daadwerkelijk calcimimetische activiteit hebben en al helemaal niet dat deze steeds een EC50 waarde hebben van 5 μM of minder. Evenmin kan als juist worden aanvaard de op dat standpunt gebaseerde stelling van Accord dat de calcimimeti- sche activiteit van cinacalcet “in lijn is met wat de stand van de techniek al had geopenbaard over de bekende groep calcimimetica waartoe cinacalcet behoort” en daarom inventiviteit zou ontberen. De omstandigheid dat alle in WO 697 genoemde stoffen wel een EC50 waarde van 5 μM of minder hebben, waarnaar Accord heeft verwezen, maakt dat niet anders, omdat WO 697 niet behoort tot de stand van de techniek en daarom buiten beschouwing moet blijven.

Tevens zou naar het oordeel van het hof de gemiddelde vakman op de aanvraagdatum uit genoemde octrooipublicaties afleiden dat de verbinding met de veruit beste calcimimetische ac- tiviteit de verbinding aangeduid met NPS R-568 is. Nu daarin wel is vermeld dat (vele) andere verbindingen op calcimimetische activiteit zijn getest, maar daarvan geen specifieke EC50 waar- den zijn gegeven – met uitzondering van de verbindingen in tabel 6 van WO 373, WO 959 en US 827, met waarden (ver) boven de 5 μM – heeft de gemiddelde vakman geen reden om aan te

nemen dat die andere individueel geopenbaarde verbindingen, inclusief die in US 827 zijn aan- geduid als 8J, 8U, 9R, 11X, 12U, 12V, 12Z, 14U, 16M, en 16P, een betere calcimimetische acti- viteit zouden hebben dan NPS R-568. Dat geldt temeer omdat NPS R‑568 in de stand van de techniek nadrukkelijk is aangeduid als de “lead calcimimetic compound”.

Naar het oordeel van het hof zal gelet op het voorgaande de gemiddelde vakman, gesteld voor het doel om uit de bekende reeks, dat wil zeggen uit de binnen het bereik van de Markush Formule vallende verbindingen, een verbinding te selecteren die een in onverwachte mate betere calcimimetische activiteit heeft dan die in de stand van de techniek voor die reeks is geopen- baard, de verbinding NPS R-568 als referentiepunt nemen ten opzichte waarvan die verbetering dient te worden bereikt; bij toepassing van de problem solution approach dient de verbinding NPS R-568 te worden aangemerkt als de meest nabije stand van de techniek. Zoals hiervoor vermeld wordt deze verbinding in de stand van de techniek immers aangemerkt als de ‘lead calcimimetic compound’ waarvoor, van alle reeds uit de stand van de techniek bekende verbin- dingen, de laagste EC50 waarde, namelijk van 0,60 μM, is geopenbaard. Bovendien leert US 827 de gemiddelde vakman dat de calcimimetische activiteit van een verbinding in menselijke para- thyreoïde cellen lager kan zijn dan in die van runderen. In US 827 is geopenbaard dat in mense- lijke parathyreoïde cellen NPS R-568 nog altijd een EC50 waarde heeft van ruim onder de 5 μM, namelijk 3 μM. Daarentegen bedraagt de EC50 waarde van NPS R-467 (met de een na laagste geopenbaarde EC50 waarde van 2 μM in parathyreoïde cellen van runderen, vgl. tabel 6 in US 827) in menselijke parathyreoïde cellen 20 μM en stijgt zij daarmee ruim uit boven de maximaal aanvaardbaar geachte waarde van 5 μM. Daarmee is NPS R-568 ook het meest veelbelovend voor gebruik in een geneesmiddel voor humaan gebruik.

Omdat, zoals hiervoor in r.o. 4.10 overwogen, de gemiddelde vakman geen reden heeft om aan te nemen dat andere in de stand van de techniek individueel geopenbaarde stoffen dan NPS R-568 een betere – of zelfs maar vergelijkbare – calcimimetische activiteit zouden hebben, zijn deze naar het oordeel van het hof niet als (alternatief) realistisch uitgangspunt aan te merken. Een uitgangspunt is eerst realistisch indien het door de gemiddelde vakman, in aanmerking ge- nomen zijn algemene vakkennis en de stand van de techniek, op de aanvraagdatum daadwer- kelijk als een goed uitgangspunt voor zijn onderzoek zou worden beschouwd (vgl. T 870/96: “as closest prior art a ‘bridgehead’ should be selected, which said skilled person would have realis- tically taken under the ‘circumstances’ of the claimed invention”). Slechts indien hij meerdere gelijkwaardige uitgangspunten zou hebben (dus als er meer verbindingen kunnen worden aan- gemerkt als meest nabije stand van de techniek), zal de uitvinding inventief moeten zijn uitgaand van ieder van die gelijkwaardige realistische uitgangspunten (vgl. de TKB in T 824/05: “… situa- tion of two alternative starting points equally suitable for the assessment of inventive step”). Zoals volgt uit het voorgaande doet die situatie zich hier niet voor. NPS R-568 is de meest actieve verbinding uit de stand van de techniek en zal daarmee door de gemiddelde vakman als een beter uitgangspunt worden beschouwd dan NPS R-646 – waarvan alleen bekend is dat de EC50 waarde daarvan onder de 5 μM ligt – en dan 13S en 18N. Van deze laatste twee verbindingen waren op de aanvraagdatum helemaal geen activiteitsgegevens bekend en de gemiddelde vak- man zou daarvan aannemen dat deze zelfs een hogere EC50 waarde hebben dan 5 μM, omdat ze niet voorkomen in de in US 827 opgenomen opsomming van de meest actieve van de tot dan toe geteste verbindingen met EC50 waardes onder de 5 μM. Geen van deze stoffen is daarom een aan NPS R-568 gelijkwaardig uitgangspunt, zoals door Accord betoogd. Daaraan kan niet afdoen dat de structuur daarvan meer dan die van NPS R-568 zou overeenkomen met de struc- tuur van cinacalcet.

Het hof merkt daarbij verder op dat het door Accord ingenomen standpunt, dat indien de problem-solution approach niet zou worden toegepast, de inventiviteit zou moeten worden be- oordeeld door de calcimimetische activiteit van cinacalcet te vergelijken met die van alle binnen het bereik van de Markush Formule vallende verbindingen – ongeacht of deze op de aanvraag- datum al individueel waren geopenbaard en ongeacht of de specifieke calcimimetische activiteit daarvan op de aanvraagdatum reeds bekend was – (vgl. par. 36 pleitnota HB Accord), niet als juist kan worden aanvaard. Het gaat er bij de beoordeling van de inventiviteit van een (selectie-

)uitvinding immers om vast te stellen of er op de aanvraagdatum sprake is van een niet voor de hand liggende bijdrage aan de stand van de techniek. Op de aanvraagdatum nog niet individueel geopenbaarde verbindingen en eerst daarna bekend geworden activiteitsgegevens behoren niet

tot de stand van techniek, zodat deze bij de inventiviteitsbeoordeling niet in aanmerking mogen worden genomen.

Uit het voorgaande volgt dat het standpunt van Accord dat cinacalcet niet inventief zou zijn omdat het geen (in onverwachte mate) betere calcimimetische activiteit heeft dan NPS R-646

/12Z, moet worden verworpen. Over de calcimimetische activiteit van NPS R-646 is in de stand van de techniek op de aanvraagdatum slechts vermeld dat de EC50 waarde lager is dan 5μM. De specifieke EC50 waarde van deze verbinding was niet geopenbaard en om de redenen uiteenge- zet in r.o. 4.10 zou de gemiddelde vakman er op de aanvraagdatum van uitgaan dat deze ver- binding niet potenter was dan NPS R-568. De werkelijke (betere) calcimimetische activiteit van NPS R-646 is eerst in WO 697 geopenbaard en derhalve geen onderdeel van de stand van de techniek voor EP 761, zodat deze bij de beoordeling van de inventiviteit van cinacalcet buiten beschouwing dient te blijven. Dit geldt ook voor de pas na de aanvraagdatum bekend geworden activiteitsgegevens van andere in de stand van de techniek individueel geopenbaarde verbindin- gen, zoals 13S.

Evenmin is gelet op het voorgaande ter zake dienend dat de calcimimetische activiteit van cinacalcet niet verrassend is, gelet op die van andere tot de bekende reeks behorende (binnen het bereik van de Markush Formule vallende) verbindingen, zoals door Accord aangevoerd onder verwijzing naar tabel 1.a uit WO 697. Daarin zijn naast cinacalcet vele andere verbindingen ge- noemd die een, in vergelijking met cinacalcet, betere of vergelijkbare calcimimetische activiteit hebben. Zoals in r.o. 4.13 uiteengezet dient cinacalcet, om als inventief te kunnen worden aan- gemerkt, namelijk in onverwachte mate over calcimimetische activiteit te beschikken in vergelij- king met de calcimimetische activiteit die op de aanvraagdatum in de stand van de techniek is geopenbaard voor de reeks waaruit cinacalcet is geselecteerd. WO 697, de aanvrage van EP 761, behoort echter niet tot de stand van de techniek voor EP 761, zodat de voor het eerst in tabel 1.a van WO 697 geopenbaarde activiteitsgegevens niet aan de inventiviteit van cinacalcet kunnen afdoen. Daarbij merkt het hof op dat het feit dat de keuze voor cinacalcet uit de in WO 697 individueel geopenbaarde en op calcimimetische activiteit onderzochte verbindingen een willekeurige zou zijn, er niet aan afdoet dat cinacalcet wel een doelbewuste keuze is uit de be- kende (onder het bereik van de Markush Formule vallende) reeks, gelet op de verbeterde cal- cimimetische activiteit van cinacalcet ten opzichte van die in de stand van de techniek voor de bekende reeks was geopenbaard (vgl. r.o. 4.5 hiervoor).

[…]

Uit het voorgaande volgt dat de selectie van cinacalcet uit de bekende reeks op de aan- vraagdatum voor de gemiddelde vakman uitgaande van NPS R-568 niet voor de hand lag en dat deze verbinding in onverwachte mate verbeterde calcimimetische activiteit vertoont ten opzichte van de activiteit die voor de reeks bekend was uit de stand van de techniek.

Het hof merkt ten overvloede op dat het oordeel over de inventiviteit van cinacalcet hetzelfde zou zijn indien zou worden uitgegaan van NPS R-646, 18N of 13S als meest nabije stand van de techniek, zoals door Accord voorgestaan. Ook dan immers dient beoordeeld te worden of de calcimimetische activiteit van cinacalcet in onverwachte mate is verbeterd ten opzichte van die voor de reeks waaruit cinacalcet is geselecteerd in de stand van de techniek is geopenbaard. Omdat NPS R-568 op de aanvraagdatum als meest actieve stof was geopenbaard en de gemid- delde vakman zou aannemen dat NPS R-646, 18N of 13S geen betere activiteit zouden hebben (zie r.o. 4.10), zou ook indien van die verbindingen zou worden uitgegaan, de van NPS R-568 bekende activiteit het referentiekader vormen voor beoordeling van de verbetering in onver- wachte mate, en geldt mutatis mutandis ook dan hetgeen in r.o. 4.16 is overwogen. Voorts heeft Accord ook uitgaande van NPS R-646, 18N of 13S niet voldoende aannemelijk gemaakt dat de gemiddelde vakman zonder inventieve arbeid tot de combinatie van groepen zou komen die in combinatie de verbinding cinacalcet opleveren, waarbij hetgeen in r.o. 4.17 - 4.23 is overwogen gelijkelijk van toepassing is.

Hieruit volgt ook dat het door Accord gedane bewijsaanbod omtrent hetgeen de partij-deskundige van NPS over de geschiktheid van NPS R-646 als reëel uitgangspunt in de Spaanse procedure zou hebben verklaard (waarover NPS een andere lezing heeft) niet ter zake dienend is en reeds daarom wordt gepasseerd.

De slotsom is dat conclusie 1 van EP 761 inventief moet worden geacht. De volgconclusies van EP 761, die zien op een farmaceutische samenstelling met cinacalcet en het gebruik van cinacalcet als geneesmiddel voor de behandeling van diverse aandoeningen, ontlenen hun in- ventiviteit reeds aan de inventiviteit van cinacalcet. Dit leidt tot de slotsom dat de inventiviteits- aanval van Accord niet slaagt en haar vorderingen tot vernietiging van het Nederlandse deel van EP 761 en nietigverklaring van het daarop gebaseerde ABC alsnog afgewezen moeten worden. Het bestreden vonnis zal daarom worden vernietigd. De grieven van NPS, die in zoverre slagen, behoeven geen afzonderlijke behandeling. De vordering van NPS tot terugbetaling van hetgeen zij ter voldoening aan het bestreden vonnis aan Accord heeft voldaan heeft Accord niet afzon- derlijke bestreden en is daarom toewijsbaar.

[…]”

Accord heeft tijdig cassatie ingesteld, NPS heeft verweer gevoerd en partijen hebben hun zaak schriftelijk laten toelichten, waarna is gerepliceerd en gedupliceerd.

Inleiding

Het middel bestaat uit twee onderdelen.

Het eerste onderdeel valt uiteen in twee subonderdelen met klachten die aan de daaraan te stellen vereisten voldoen in 1.1.1 en 1.1.2 gericht tegen rov. 4.123 waarin het hof oordeelt dat naast NPS 568 geen andere verbinding in aanmerking komt als meest nabije stand van de techniek in de zin van de problem solution approach.

Het tweede onderdeel bestaat uit drie subonderdelen. Subonderdelen 2.1 en 2.2 zijn gericht tegen rov. 4.25 waarin het hof “ten overvloede” oordeelt dat cinacalcet ook inventief is indien bij de beoordeling zou worden uitgegaan van de door Accord aangedragen verbindingen als meest nabije stand van de techniek binnen de PSA. Subonderdeel 2.3 is een louter voort- bouwende klacht. Bij s.t. 31 e.v. heeft Accord een aantal klachten tegen rov. 4.12 geformu- leerd die niet zijn terug te vinden in de procesinleiding in cassatie, zodat die tardief zijn4. De rechtsstrijd is door NPS op deze punten ook niet aanvaard5.

De klachten van onderdeel 1 komen neer op het betoog dat verbinding NPS 646 – naast NPS 568 – ook een realistisch uitgangspunt is als eerste stap in de PSA en dat deze verbinding (en de verbindingen 13S en 18N) zodoende mede als meest nabije stand van de techniek moet worden aangemerkt. Bij de beoordeling daarvan is van belang dat de volgende over- wegingen in cassatie niet zijn bestreden, die de gemotiveerde keuze van het hof voor alleen NPS 568 als meest nabije stand van de techniek evenwel zelfstandig kunnen dragen:

- de gemiddelde vakman zal belang hechten aan de daadwerkelijke onderzoeksresultaten, waarbij een minimale EC50 waarde van 5 μM of minder is vereist (rov. 3.9);

_______________

- een uitgangspunt is in de PSA eerst realistisch indien het door de gemiddelde vakman, in aanmerking genomen zijn algemene vakkennis en de stand van de techniek, op de aanvraagdatum daadwerkelijk als een goed uitgangspunt voor zijn onderzoek zou worden beschouwd (rov. 3.12);

- van verbindingen 13S en 18N waren op de aanvraagdatum geen activiteitsgegevens be- kend (rov. 3.12);

- op de aanvraagdatum nog niet individueel geopenbaarde verbindingen en eerst daarna bekend geworden activiteitsgegevens daarvan behoren niet tot de stand van techniek, zodat deze bij de inventiviteitsbeoordeling niet in aanmerking mogen worden genomen (rov. 3.13);

- over de calcimimetische activiteit van NPS 646 is in de stand van de techniek op de aan- vraagdatum slechts vermeld dat de EC50 waarde lager is dan 5 μM. De werkelijke (betere) calcimimetische activiteit van NPS 646 is pas in WO 697 geopenbaard en die publicatie maakt geen deel uit van de stand van de techniek voor EP 761, zodat deze bij de beoor- deling van de inventiviteit buiten beschouwing moet blijven. Dit geldt ook voor na de aan- vraagdatum bekend geworden activiteitsgegevens van andere in de stand van de techniek individueel geopenbaarde verbindingen, zoals 13S (rov. 3.14).

Het staat daarmee als in cassatie niet voldoende kenbaar bestreden vast dat de werkelijke calcimimetische activiteit van NPS 646 op de aanvraagdatum6 niet tot de stand van de tech- niek behoorde. Hetzelfde geldt voor de (werkelijke activiteit van de) verbindingen 13S en 18N7. Daar komt bij dat het hof eveneens in cassatie onbestreden heeft vastgesteld dat de gemiddelde vakman belang zal hechten aan daadwerkelijke onderzoeksresultaten als ge- openbaard op de aanvraagdatum, ook als het gaat om de vraag wat als realistisch uitgangs- punt kan gelden bij de beoordeling van de inventiviteit. Vanwege deze in cassatie niet bestreden, maar zelfstandig dragende gronden voor het oordeel waarom alleen NPS 568 als meest nabije stand van de techniek moet worden aangemerkt in dit geval, lijkt mij dat onder- deel 1 bij gebrek aan belang al niet tot cassatie kan leiden. Voor een eventuele tegenwerping dat de besproken zelfstandig dragende gronden (althans deels8) mede zouden worden be- streken door de klachten van onderdeel 1, zie ik geen ruimte; de zo begrepen klachten zou- den dan immers de vereiste precisie missen en de wederpartij heeft de rechtsstrijd in cassatie ook bepaald niet in die zin aanvaard9.

_______________

Alvorens de klachten van onderdeel 1 niettemin inhoudelijk te bespreken, voor het geval daar toch aan toegekomen zou worden, licht ik voor de zelfstandige leesbaarheid van deze con- clusie nog kort een aantal elementen uit het gehanteerde inventiviteitsbeoordelingskader toe, mede gebaseerd op eerdere conclusies van mij over deze problematiek10 met verdere ver- wijzingen, waar ik op dit moment op zich weinig aan toe te voegen heb.

Volgens art. 56 EOV is van inventiviteit sprake als een vinding “voor een deskundige niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek”. De octrooirechte- lijke maatpersoon is de “gemiddelde vakman”11. Er moet worden uitgegaan van de stand van de techniek op de prioriteitsdatum of (zoals in ons geval) de aanvraagdatum, dat wil zeggen de stand van de techniek op de dag voordat de octrooiaanvrage werd ingediend12.

Een in de praktijk veel gebruikt hulpmiddel13 bij de beoordeling van inventiviteit is de binnen het Europees octrooibureau (EOB) in zwang geraakte problem solution approach (als gezegd ook wel afgekort tot PSA). De PSA bestaat volgens de Guidelines for Examination in the European Patent Office (hierna: “Guidelines”) uit drie stappen14:

“In the problem-solution approach, there are three main stages:

(i) determining the "closest prior art",

(ii) establishing the "objective technical problem" to be solved, and

(iii) considering whether or not the claimed invention, starting from the closest prior art and the

objective technical problem, would have been obvious to the skilled person.”

Uit de Guidelines blijkt onder meer dat bij de toepassing van de PSA het er niet om gaat of de vakman tot de geclaimde oplossing had kunnen komen (could) maar of hij volgens het in de aanvrage geopenbaarde inzicht zou hebben gehandeld (would). Hierbij wordt gelet op aanwijzingen in de stand van de techniek (pointers), die de vakman op een voor de hand liggende wijze richting de geoctrooieerde oplossing van het objectieve technische probleem sturen (positieve pointers) of daar juist van weg voeren (pointers-away genoemd in Engels vakjargon). Een beoordeling met kennis achteraf (hindsight bias) moet zoveel mogelijk wor- den voorkomen. Het kan voorkomen dat diverse stappen nodig zijn om tot de uitvinding te komen. Dan is de uitvinding niet inventief als de vakman stap voor stap tot deze oplossing zou komen en iedere stap voor de hand ligt (step-by-step benadering).

_______________

De PSA wordt in de Nederlandse (feiten)rechtspraak (op aangeven van partijen) vaak toege- past15. De rechter is daartoe gezien de arresten van Uw Raad in de zaken Lundbeck/Tiefen- bacher16 en Leo Pharma/Sandoz17 echter niet gehouden. Voor het oordeel dat een uitvinding inventiviteit ontbeert, is in beginsel voldoende dat de oplossing op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek, zo blijkt uit Leo Pharma/Sandoz, rov. 3.5.

In mijn conclusies vóór de arresten van Uw Raad in Sandoz/AstraZeneca (kort geding)18, Coloplast/Medical4You19 Sandoz/AstraZeneca (bodemzaak)20 heb ik betoogd dat de als hulp- middel bij de inventiviteitsbeoordeling dikwijls gehanteerde PSA, zo al gesproken kan worden van recht in de zin van art. 79 RO, naar mijn mening hoogstens als soft law aan te merken is21. Dit is relevant omdat rechtsklachten alleen in zoverre door Uw Raad (kunnen) worden getoetst22. Om het scherper te formuleren: rechtsklachten tegen de toepassing van de PSA door het hof lijken mij niet te kunnen slagen. De beoordeling van de inventiviteit van een uitvinding is verder in belangrijke mate verweven met waarderingen van feitelijke aard die in cassatie niet op juistheid toetsbaar zijn23. Ook Uw Raad benadrukt dat de inventiviteit niet met kennis achteraf (“hindsight”) mag worden beoordeeld24.

In deze zaak draait het in wezen om de eerste stap van de PSA, het vaststellen van de meest nabije stand van de techniek, zoals blijkt uit rov. 4.7:

“4.7 Partijen verschillen van mening over de vraag met welke verbinding(en) cinacalcet moet worden vergeleken om vast stellen of is voldaan aan het vereiste van de onverwachte mate van verbetering ten opzichte van de stand van de techniek, ofwel, indien de ‘problem solution ap- proach’ wordt toegepast, welke verbinding(en) kan (of kunnen) worden aangemerkt als de meest nabije stand van de techniek (‘closest prior art’). […]

Er zijn gevallen in de praktijk waarin het problematisch kan zijn om één enkele openbaarma- king als de meest nabije stand van de techniek aan te wijzen. Het betreft hier geen exacte wetenschap; er bestaat geen zuiver in alle gevallen toepasbaar meetinstrument voor de

_______________

Leo Pharma/SandozRockwool/Isover

meest nabije stand van de techniek binnen het hulpmiddel voor de inventiviteitsbeoordeling in de vorm van de PSA. Er is in sommige gevallen niet met één enkele toets te volstaan25. De Verdragsregel is dat het octrooi inventief moet zijn ten opzichte van de hele (oftewel alle relevante documenten uit de) stand van de techniek. Er zijn ook gevallen van voor de hand liggendheid vanuit welk startpunt dan ook. Deze trekken van het stelsel zijn onderkend in de rechtspraak van de Technische Kamers van Beroep van het EOB26:

“[…]

On the one hand, when concluding that a claimed invention is inventive, the notion of "closest prior art" seems to rely on the assumption that there exists a metric defining the distance between items of prior art and the invention, and that an invention which is not obvious from the "closest prior art" would a fortiori not be obvious with regard to all other items of prior art which, by defini- tion, are not so close. Independently of the fact that the jurisprudence does not define any such metric beyond indicating what criteria might be considered relevant to it (common features, sim- ilar purpose, ...), there are frequent situations in which the identification of a unique closest or best starting point is not straightforward or even possible.

The second meaning is often formulated in terms of a requirement for the "closest prior art" to deal with the same problem as the invention. This is intended to avoid hindsight leading to a finding that inventive step is lacking. Here, there is no requirement that the "closest prior art" be unique, because the basic rule is that an invention lacks inventive step if it would have been obvious to the skilled person, without hindsight, for any starting point.

[…]” (Onderstrepingen A-G)

Indien zich verschillende “most promising springboards” aandienen of volgens de partij die de inventiviteit bestrijdt beweerdelijk in aanmerking komen om de inventiviteit te beoordelen, zoals Accord stelt in onze zaak, is uitgangspunt dat dergelijke “springplanken” wel als zodanig als vertrekpunt in aanmerking moeten kunnen komen of geschikt moeten zijn. Een in aan- merking komende openbaarmaking moet betrekking hebben op hetzelfde doel of hetzelfde technische effect hebben als de geclaimde uitvinding, althans ten minste op hetzelfde tech- nische of daaraan gerelateerde terrein liggen als dat van het octrooi27. Het moet dus gaan om een reëel uitgangspunt28. Een vaste toets hiervoor is er denk ik niet, maar een document kan onder meer niet als reëel worden beschouwd als het speculatief29 is of omgeven door onzekerheid30. Er moet enige kans bestaan dat de vakman vanuit het gekozen uitgangspunt komt tot de geclaimde uitvinding31. Als verschillende uitgangspunten in een bepaald geval als gelijkwaardig (“equally valid” of “equally suitable”) kunnen worden beschouwd als startpunt

_______________

of “springplank” in EOB-jargon, dan zullen deze in de PSA worden betrokken32. In zulke situ- aties zijn er dan verscheidene relevante documenten die ieder voor zich zouden kunnen wor- den aangemerkt als meest nabije stand van de techniek binnen de PSA. Het geschetste stelsel is als volgt verwoord in par. G-VII 5.1 van de Guidelines:

“The closest prior art is that which in one single reference discloses the combination of features which constitutes the most promising starting point for a development leading to the invention. In selecting the closest prior art, the first consideration is that it must be directed to a similar purpose or effect as the invention or at least belong to the same or a closely related technical field as the claimed invention. In practice, the closest prior art is generally that which corresponds to a similar use and requires the minimum of structural and functional modifications to arrive at the claimed invention (see T 606/89).

In some cases there are several equally valid starting points for the assessment of inventive step,

e.g. if the skilled person has a choice of several workable solutions, i.e. solutions starting from different documents, which might lead to the invention. If a patent is to be granted, it may be necessary to apply the problem-solution approach to each of these starting points in turn, i.e. in respect of all these workable solutions.

However, applying the problem-solution approach from different starting points, e.g. from differ- ent prior-art documents, is only required if it has been convincingly shown that these documents are equally valid springboards. In particular in opposition proceedings the structure of the prob- lem-solution approach is not that of a forum where the opponent can freely develop as many inventive step attacks as desired in the hope that one of said attacks has the chance of succeed- ing (T 320/15, Reasons 1.1.2).

[…]” (Onderstrepingen A-G)

In onze zaak gaat het om een selectie-uitvinding33. Over de beoordeling van inventiviteit van selectie-uitvindingen leren de Guidelines onder meer34 het volgende (zie ook de in cassatie niet bestreden rov. 4.3-4.4)35:

“The subject-matter of selection inventions differs from the closest prior art in that it represents selected sub-sets or sub-ranges. If this selection is connected to a particular technical effect, and if no hints exist leading the skilled person to the selection, then an inventive step is accepted (this technical effect occurring within the selected range may also be the same effect as attained with the broader known range, but to an unexpected degree). […] For inventive step, it has to be considered whether the skilled person would have made the selection or would have chosen the overlapping range in the expectation of some improvement or advantage. If the answer is nega- tive, then the claimed matter involves an inventive step. […]” (Onderstreping A-G)

Voor de inventiviteit van een selectie-uitvinding als in onze zaak aan de orde is dus van be- lang dat aannemelijk is gemaakt dat sprake is van een onverwachte (en in die zin verras- sende) mate van calcimimetische activiteit ten opzichte van de reeks waaruit cinacalcet is geselecteerd (zoals ook in cassatie onbestreden is overwogen in rov. 4.6).

Onderdeel 1

In de algemene inleiding voorafgaand aan de klachten, wordt op p. 3 van de procesinleiding in cassatie de suggestie gewekt dat cinacalcet ten opzichte van NPS 646 (een van de door Accord als meest nabije stand van de techniek voorgestelde stoffen) geen verbeterde cal- cimimetische activiteit zou hebben en dat cinacalcet structureel meer gemeen heeft met NPS 646, dan met de volgens het hof meest nabije stand van de techniek NPS 568. Het komt bij de inhoudelijke bespreking nog aan de orde, maar ik merk hier alvast op dat dit miskent dat dit alles op de peildatum die hier van belang is, de aanvraagdatum, als gemotiveerd door het hof uiteengezet juist nog niet bekend was. Daar wijst NPS in haar s.t. 69-73 ook op.

In randnummers 1 en 1.1 worden de in subonderdelen 1.1.1 en 1.1.2 verwoorde klachten ingeleid.

Volgens randnummer 1 is bij de beoordeling in rov. 4.7-4.12 dat alleen NPS 568 als meest nabije stand van de techniek kan gelden, miskend dat de toets is of de geclaimde uitvinding voor de gemiddelde vakman op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek, waarbij bovendien de PSA verkeerd zou zijn toegepast.

Randnummer 1.1 stelt dat alleen van inventiviteit sprake kan zijn als die geldt ten opzichte van de hele stand van de techniek, zodat niet volstaat om maar één document/openbaarma- king/stof als uitgangspunt te kiezen. Volgens vaste rechtspraak van de Technische Kamers van Beroep van het EOB is bij meerdere geschikte uitgangspunten waarbij er één wel en een ander niet tot inventiviteit leidt, juist het niet tot inventiviteit leidende uitgangspunt de meest nabije stand van de techniek.

Deze randnummers bevatten geen klachten die voldoen aan de daaraan te stellen eisen: onder 1 wordt niet aangegeven waarom dit zo zou zijn en in onder 1.1 is niet gesteld welke overweging onjuist zou zijn36.

In subonderdeel 1.1.1 klaagt Accord dat het hof in rov. 4.12 is uitgegaan van een extreem enge opvatting van wat als realistisch uitgangspunt heeft te gelden binnen de PSA. Het zou rechtens onjuist en/of onbegrijpelijk zijn dat het zou moeten gaan om gelijkwaardige uitgangs- punten en dat ieder uitgangspunt dat niet het ”beste” uitgangspunt is, geen realistisch uit- gangspunt is.

Deze klachten falen bij gebrek aan feitelijke grondslag (en de rechtsklacht ketst bovendien af op het gegeven dat de PSA geen recht in de zin van art. 79 RO is, zoals hiervoor aangege- ven). Het hof heeft niet overwogen dat de toets zou moeten zijn dat het zou moeten gaan om het “beste” uitgangspunt, maar alleen waarom het feitelijk NPS 568 aanmerkt als de meest actieve verbinding uit de stand van de techniek, zodat de vakman dit een betere springplank zal vinden dan NPS 646 op de aanvraagdatum. Dat is iets anders. Het oordeel van het hof in

_______________

rov. 4.12 moet volgens mij zo worden begrepen dat het hof twee vaststellingen doet die in het verlengde van elkaar liggen: (i) andere verbindingen dan NPS 568 zijn geen reëel of geschikt (alternatief) uitgangspunt en (ii) hier doet zich dus volgens het hof niet de situatie voor dat sprake is van (convincingly shown) meerdere gelijkwaardige uitgangspunten die ie- der voor zich zouden kunnen worden aangemerkt als meest nabije stand van de techniek.

Ter adstructie van de vaststelling onder (i) verwijst het hof terug naar rov. 4.10 dat in cassatie niet (in voldoende kenbare mate) is bestreden door Accord. Daar is overwogen dat van an- dere verbindingen dan NPS 568 op de aanvraagdatum geen specifieke EC50 waarden bekend waren (afgezien van waarden die boven de 5 μM uitkwamen37) en de vakman dus geen reden had aan te nemen dat die verbindingen (waaronder NPS 64638) een betere calcimimetische activiteit hadden. Die andere verbindingen konden in het licht daarvan geen realistisch uit- gangspunt vormen, aldus het hof in rov. 4.12. Dit in tegenstelling tot NPS 568 waarvan des- tijds wél een specifieke waarde bekend was die (ruim) onder de 5 μM lag, ook in menselijke parathyreoïde cellen, zoals vastgesteld in rov. 4.11.

Er doet zich hier volgens het hof (in rov. 4.12) eenvoudigweg geen (betrekkelijke uitzonde- rings)situatie voor dat er sprake is van gelijkwaardig te achten uitgangspunten als startpunt binnen de PSA (ii). Waarom niet? Het hof herhaalt daartoe in wezen de vaststelling uit rov. 4.10, maar dan ingezoomd op verbindingen die Accord aan haar betoog ten grondslag heeft gelegd. Van die verbindingen waren op de aanvraagdatum geen specifieke waarden bekend.

Het aangevallen oordeel lijkt mij overigens ook goed te volgen. Er is uitgebreid gemotiveerd waarom in de omstandigheden van dit geval alleen NPS 568 geschikt wordt geacht als meest nabije stand van de techniek en dat dat niet geldt voor de door Accord aangedragen verbin- dingen. Op de relevante datum was er te veel onzekerheid over deze laatste verbindingen, zodat in de ogen van het hof niet convincingly shown is dat sprake is van realistische of geschikte alternatieve uitgangspunten voor de eerste stap in de PSA. Zodoende doet zich geen situatie voor van “several equally valid starting points for the assessment of inventive step” in de zin van de Guidelines G-VII 5.1 als hiervoor besproken. Dit is een beoordeling die in belangrijke mate is verweven met waarderingen van feitelijke aard en in cassatie niet op juistheid toetsbaar. Op dit een en ander ketsen deze klachten af.

Subonderdeel 1.1.2 richt verdere rechts- en motiveringsklachten tegen het oordeel in rov.

dat NPS 646 geen realistisch uitgangspunt is omdat het door de gemiddelde vakman niet als goed uitgangspunt voor onderzoek zou worden beschouwd. Nu NPS 646 in US 827 als een van de 12 voorkeursstoffen wordt aangemerkt en als een van de 12 “most active compounds tested to date”, kunnen de enkele feiten dat NPS 568 als “the lead compound” wordt gekenmerkt en dat de EC50 waarde van NPS 646 niet is vermeld, het oordeel niet dra- gen dat de gemiddelde vakman NPS 646 niet als eerste stap in de PSA zou kunnen beschou- wen. De klacht vervolgt dat het niet zo is dat alleen de “beste” stof een uitgangspunt zou

_______________

37 In tabel 6 van WO 373, WO 959 en US 827 zijn verbindingen opgenomen met specifieke waarden ver boven de 5 μM die om die reden al afvallen, omdat een stof pas geschikt is voor gebruik in een geneesmiddel indien de EC50 waarde onder de 5 μM zit (rov. 4.8 en 4.9). NPS 467 vormt hierop een uitzondering met een waarde van 2 μM (zie rov. 4.8). Deze verbinding staat echter niet centraal in deze procedure en is bovendien nader door het hof besproken in de door Accord niet bestreden rov. 4.11.

38 Verbinding 12Z uit rov. 4.10 is dezelfde verbinding als NPS 646 die het hof noemt in rov. 4.12. Zie bijv. 1.27, 1.36 en 1.40 van deze conclusie.

kunnen vormen voor nader onderzoek of relevant zou zijn voor de inventiviteitsbeoordeling. De klacht poneert verder dat Accord onbetwist heeft gesteld dat cinacalcet structureel meer gelijkenissen vertoont met NPS 646, 13S en 18N dan met NPS 568, die zijn geopenbaard voor hetzelfde doel, namelijk calcimimetische activiteit, zodat deze stoffen mede daarom als meest nabije stand van de techniek kunnen worden aangemerkt.

Ook deze klachten falen in mijn ogen (de rechtsklachten opnieuw alleen al, omdat de PSA geen recht in de zin van art. 79 RO is).

De klachten lijken in de eerste plaats aan te sturen op het doen van een nieuwe feitelijke vaststelling van de eerste stap in de PSA in deze zaak, maar daarvoor bestaat geen ruimte in cassatie.

Zoals hiervoor uiteengezet, is de overweging over het non-realiteitsgehalte van andere ver- bindingen (waaronder NPS 646) als eerste stap in de PSA gestoeld op de vaststelling dat van die verbindingen geen specifieke EC50 waarden bekend waren op de aanvraagdatum. Het is daarmee naar het feitelijke oordeel van het hof onrealistisch om zonder hindsight aan te nemen dat de gemiddelde vakman op dat moment zou menen dat hij vanuit die verbindin- gen zou kunnen komen tot de geclaimde uitvinding, althans dat hij vanuit dat uitgangspunt op zoek zou gaan naar verbetering. Het zijn daarom geen geschikte springplanken. Zoals het hof in cassatie onbestreden heeft overwogen in rov. 4.9, is het aannemelijk dat de gemiddelde vakman belang zou hechten aan daadwerkelijke onderzoeksresultaten en dat hij zou begrij- pen dat een in aanmerking te nemen stof een EC50 waarde van 5 μM of minder moest hebben en geschikt moest zijn voor gebruik in een geneesmiddel voor toepassing bij mensen. NPS 646 moge zijn aangemerkt als één van de voorkeurstoffen of één van de meest actieve stof- fen, zoals de klacht aandraagt, dat betekent nog niet dat het op de aanvraagdatum een rea- listisch uitgangpunt was voor stap 1 in de PSA. Het hof maakt de alleszins begrijpelijke beoordeling dat in ieder geval een daadwerkelijke EC50 waarde bekend moest zijn en die was op de aanvraagdatum van EP 761 voor NPS 646 niet beschikbaar (zie ook rov. 3.14). Het bestreden oordeel lijkt mij in het licht hiervan dan ook niet onjuist (zo die toets hier in cassatie al gemaakt kan worden, wat ik niet denk) of ontoereikend gemotiveerd.

De vervolgklacht over de beweerdelijke zoektocht van het hof naar de ”beste” verbinding in het kader van de vraag of NPS 646 een realistisch uitgangspunt is als eerste stap in de PSA, is een herhaling van zetten uit subonderdeel 1.1.1 en faalt op de bij de bespreking daarvan aangegeven gronden.

De slotklacht uit subonderdeel 1.1.2 over de structurele gelijkenissen tussen de door haar voorgestelde stoffen en cinacalcet ketst af op het gegeven dat dit blijkens de slotzin van rov.

is meegewogen, maar te licht bevonden om NPS 646, 13S en 18N – gezien de andere vaststellingen van het hof in rov. 4.12 – als gelijkwaardig uitgangspunt te kunnen beschouwen aan NPS 568. Dit oordeel is voorbehouden aan het hof als feitenrechter en volgens mij goed te volgen, zodat de motiveringsklacht daartegen niet opgaat.

Onderdeel 2

De klachten in onderdeel 2 richten zich tegen rov. 4.25, waarin het hof “ten overvloede” over- weegt dat cinacalcet ook inventief zou zijn ten opzichte van NPS 646, 13S en/of 18N. Dat is volgens randnummer 2 onjuist of onbegrijpelijk.

Rov. 4.25 is volgens het hof met zoveel woorden een overweging ten overvloede. Dat kan betekenen dat belang ontbreekt bij cassatieklachten hiertegen. Of inderdaad sprake is van een obiter dictum, dient evenwel te worden bepaald aan de hand van een materieel criterium, de gekozen bewoordingen in de bestreden overweging zelf zijn daarvoor niet zonder meer beslissend39. De vraag is of de overweging de beslissing in het dictum (mede) draagt.

Dat lijkt mij niet, de beslissing wordt gedragen door het oordeel dat NPS 568 de meest nabije stand van de techniek is en dat cinacalcet als selectie-uitvinding inventief is ten opzichte van NPS 568. Het obiter in rov. 4.25 knoopt voor het inhoudelijk oordeel ook volledig aan bij de voorafgaande oordelen met NPS 568 als springplank.

Zie ik dat niet goed en is sprake van een subsidiair mededragende grond voor de afwijzing van de nietigheidsvordering zodat het geen materieel obiter betreft, dan bestaat wel belang bij deze klachten. Zekerheidshalve bespreek ik onderdeel 2 dan ook inhoudelijk.

Subonderdeel 2.1 (uitgewerkt in 2.1.1-2.1.3) klaagt dat het hof buiten de rechtsstrijd van par- tijen is getreden, dat het in strijd met art. 24 Rv de feitelijke grondslag heeft aangevuld en (of althans) dat een verrassingsbeslissing is gegeven.

NPS heeft volgens subonderdeel 2.1.1 niet betoogd dat cinacalcet op basis van calcimimeti- sche activiteit inventief zou zijn ten opzichte van NPS 646, 13S of 18N.

Deze klacht faalt al bij gemis aan feitelijke grondslag. In de door NPS bij s.t. 100 geciteerde vindplaatsen uit de grieven, bij antwoord en pleidooi in eerste aanleg volgt dat NPS zich bij herhaling op het standpunt heeft gesteld dat cinacalcet inventief is ten opzichte van onder meer NPS 646 (als molecuul uit de stand van de techniek) en zich daarbij niet alleen heeft beroepen op verbeterde biobeschikbaarheid, maar ook op grond van calcimimetische activi- teit – telkens met de strekking dat cinacalcet ook ten opzichte van andere moleculen uit de stand van de techniek, waaronder dus ook NPS 646, verbeterde calcimimetische activiteit vertoont. Accord heeft bovendien zelf naar voren gebracht dat (ook) getoetst moest worden aan deze verbindingen40. Uit de rechtspraak van Uw Raad volgt dat op grond van art. 150 Rv het bewijsrisico van de stellingen dat inventiviteit ontbreekt in beginsel rust op degene die de vernietiging van het octrooi vordert41. Dat is in dit geval Accord, na betwisting door NPS van de door Accord ingenomen stellingen over de inventiviteit uitgaande van NPS 646, 13S of 18N42. Het hof heeft daarom op rechtens juiste wijze aandacht kunnen besteden aan dit on- derwerp in rov. 4.25. Daarbij kon het hof, voor zover nodig, bij de beoordeling van de stellin- gen van Accord putten uit de feiten die te zijner kennis zijn gekomen (art. 149 lid 1 Rv) en stond het het hof in beginsel vrij uit de gedingstukken bepaalde conclusies te trekken zonder

_______________

de feiten ongeoorloofd aan te vullen43. Daar ketsen de klachten op af uit subonderdelen 2.1.2 (dat NPS over 13S of 18N heeft gesteld dat het ontoelaatbare hindsight zou zijn om die als springplank te nemen) en 2.1.3 (dat NPS niet heeft gesteld dat wanneer NPS 646, 13S of 18N als meest nabije techniek wordt genomen, niet van de daadwerkelijke calcimimetische activiteit daarvan moet worden uitgegaan, maar dat dan nog steeds de van NPS 568 bekende activiteit het referentiekader zou vormen van de beoordeling of cinacalcet een onverwachte verbetering van de calcimimetische activiteit geeft).

In subonderdeel 2.2 betoogt Accord dat het hof, indien beoordeeld dient te worden of de calcimimetische activiteit van cinacalcet in onverwachte mate is verbeterd, de calcimimeti- sche activiteit van cinacalcet had moeten afzetten tegen de daadwerkelijk calcimimetische activiteit van NPS 646, 13S of 18N. Het is volgens Accord onjuist althans onbegrijpelijk dat het hof dit niet heeft gedaan.

Deze klachten gaan ook niet op (de rechtsklacht meteen al niet omdat deze zich richt tegen toepassing van de PSA44, dat geen recht in de zin van art. 79 RO is). In de eerste plaats zijn geen kenbare cassatieklachten gericht tegen rov. 4.3 t/m 4.7 waardoor vaststaat dat voor het bepalen van de inventiviteit van deze selectie-uitvinding beoordeeld dient te worden of cinacalcet in onverwachte mate qua calcimimetische activiteit een verbetering vormt ten op- zichte van de stand van de techniek. In de tweede plaats staat vast dat de daadwerkelijke calcimimetische activiteit van NPS 646, 13S en 18N niet tot de stand van de techniek be- hoorde op de aanvraagdatum. Dit volgt uit de evenmin bestreden (delen van) rov. 4.12-4.1445. Aan deze daadwerkelijke calcimimetische activiteit kan dus in het kader van de inventiviteits- beoordeling niet worden getoetst.

De puur voortbouwende klacht in onderdeel 2.3 kan gelet op de bespreking van onderdelen

en 2.2 ook niet slagen en behoeft geen afzonderlijke bespreking.

Ik concludeer tot verwerping van het cassatieberoep46.

De Procureur-Generaal bij de Hoge Raad der Nederlanden

A-G

_______________

1 De feiten zijn ontleend aan het bestreden arrest: Hof Den Haag 18 augustus 2020, ECLI:NL:GHDHA:2020:1621, BIE 2020/9, rov. 2.1-2.43. Het arrest is kort besproken in P. Haase e.a., Terugblik octrooirecht 2020, BIE 2021/5, p. 94-95.

2 Het procesverloop is gebaseerd op rov. 1.1-1.2 en rov. 3.1-3.4 van het bestreden arrest.

3 Procesinleiding onder 1 vermeldt rov. 4.7-4.12 (zie ook s.t. 30), maar de klachten zien alleen op rov. 4.12.

4 Asser Procesrecht/Korthals Altes & Groen 7 2015/221, B.T.M. Van der Wiel, in: Van der Wiel (red.), Cassatie 2019/133 en W.D.H. Asser, Civiele cassatie, 2018, p. 92-93. Zie ook HR 7 december 1990, ECLI:NL:HR:1990:ZC0076, NJ 1992/85 m.nt. H.J. Snijders (Vendox Food/Meiberg), rov. 3.6 en HR 26 maart 1999, ECLI:NL:HR:1999:ZC0040, NJ 1999/469 (Joekes/NOS en Van Hoorn), rov. 3.4 (in fine).

5 Evenzo dupliek in cassatie 9. Zie voor een geval waarin de rechtsstrijd volgens Uw Raad wel was aanvaard: HR 19 juni 1998, ECLI:NL:HR:1998:ZC2673, NJ 1999/533 (Hollandse Scheepshypotheekbank/LISV), rov. 3.8.

6 Zie over het belang van de aanvraagdatum als ijkpunt bij het bepalen van de inventiviteit (in onze zaak is de prioriteitsdatum niet ingeroepen, zie 1.9) Geerts & Verschuur, Kort begrip van het intellectuele eigendoms- recht 2020/53: “Startpunt voor het bepalen van de inventiviteit is wederom de stand van de techniek op het mo- ment van het indienen van de aanvrage voor octrooi of de prioriteitsdatum. Echter, anders dan bij het beoordelen van nieuwheid, spelen nog niet-gepubliceerde octrooiaanvragen (de fictieve stand van de techniek) bij de beoor- deling van inventiviteit geen rol. De vraag die moet worden beantwoord, is of in aanmerking nemende de stand van de techniek de oplossing van het probleem waarop het octrooi of de aanvrage betrekking heeft, voor de vakman op de aanvraag- of prioriteitsdatum voor de hand lag.”

7 In tegenstelling tot wat Accord stelt (CvR 20), heeft het hof dus wel degelijk vastgesteld waarom de vakman NPS 646 (en overigens ook 13S en 18N) niet zou meenemen.

8 Een dergelijke m.i. te welwillende lezing zou bijv. kunnen stoelen op hetgeen in de procesinleiding onder 1 wordt aangevoerd (waarin in algemene zin rov. 4.7-4.12 worden genoemd), vgl. hetgeen ik daaromtrent aangeef in 3.14 van deze conclusie.

9 Zie over kenbaarheid van de klachten en de vereiste bepaaldheid en precisie: B.T.M. van der Wiel, in: Van der Wiel (red.), Cassatie 2019/103, 106 en 114 met verwijzingen naar o.a. HR 8 februari 2013: ECLI:NL:HR:2013:BY2639, NJ 2013/125, rov. 3.1 en HR 5 november 2010, ECLI:NL:HR:2010:BN6196, NJ 2013/124, rov. 3.4.1. Zie ook W.D.H. Asser, Civiele cassatie, 2018, p. 88-91 en Asser Procesrecht/Korthals Altes & Groen 7 2015/217 e.v. Zie NPS’ s.t. 77 (“Randnummer 1 bevat geen klachten.”) en 79 (“Ook dit randnummer (sc. 1.1, A-G), bevat geen klacht.”).

10 Zie m.n. punten 2.1, 2.3-2.5 en 2.24-2.27 van de conclusie (ECLI:NL:PHR:2019:608) vóór HR 19 juli 2019, ECLI:NL:HR:2019:1261, RvdW 2019/918 (Sandoz/AstraZeneca), punten 2.2-2.11 van de conclusie (ECLI:NL:PHR:2019:939) vóór HR 22 november 2019, ECLI:NL:HR:2019:1833, RvdW 2019/1213 (Coloplast/Me- dical4You), punten 2.9-2.12 van de conclusie (ECLI:NL:PHR:2020:317) vóór HR 26 juni 2020, ECLI:NL:HR:2020:1141, RvdW 2020/810 (Sandoz/AstraZeneca), punten 2.2-2.10 van mijn conclusie van 24 sep- tember 2021, ECLI:NL:PHR:2021:846 (Koninklijke Philips N.V./Asustek Computer Inc. c.s.) en punten 2.5-2.13 van mijn conclusie van 24 september 2021, ECLI:NL:PHR:2021:847 (Koninklijke Philips N.V./Wiko SAS).

11 De gemiddelde vakman beschikt bij wege van wettelijke fictie over alle voorhanden algemene vakkennis en heeft ook toegang tot de volledige stand van de techniek, maar ontbeert iedere vorm van creativiteit. Zie bijv. Geerts & Verschuur, Kort Begrip van het intellectuele eigendomsrecht, 2020/42 en 53; Huydecoper/Van der Kooij/Van Nis- pen/Cohen Jehoram, Industriële eigendom 1, 2016, nr. 3.3.4.5.

12 Huydecoper/Van der Kooij/Van Nispen/Cohen Jehoram, Industriële eigendom 1, 2016, nr. 3.3.5.1.

13 Huydecoper/Van der Kooij/Van Nispen/Cohen Jehoram, Industriële eigendom 1, 2016, nr. 3.3.4.7.

14 Guidelines G-VII 5 Problem-solution approach, met de subparagrafen 5.1 Determination of the closest prior art, 5.2

Formulation of the objective technical problem, 5.3 Could-would approach en 5.4 Claims comprising technical and non-technical features.

15 Geerts & Verschuur, Kort Begrip van het intellectuele eigendomsrecht, 2020/53, Huydecoper/Van der Kooij/Van Nispen/Cohen Jehoram, Industriële eigendom 1, 2016, nrs. 3.3.4.7, vt. 94 en J.H.J. den Hartog, Inventiviteit, de stand van zaken rond de “probleem en oplossing aanpak”, BIE 2011, p. 220-231.

16 HR 7 juni 2013, ECLI:NL:HR:2013:BZ4115, NJ 2014/505 m.nt. Ch. Gielen, IER 2014/21 m.nt. T.H.B. Ieserief en

A.M.E. Verschuur, AA 20140050 m.nt. Th.C.J.A. van Engelen () en daarover: B.J. van den Broek, The Lundbeck-saga, Hoyng-bundel, 2013, p. 65-87 en A. Tsoutsanis, Finding Vredo (patent pending), BIE 2014, p. 41-45.

Lundbeck/Tiefenbacher

17 HR 3 oktober 2014, ECLI:NL:HR:2014:2900, NJ 2014/536, IER 2015/31 m.nt. J.C.S. Pinckaers, AA 20150049

m.nt. Th.C.J.A. van Engelen, BIE 2014/62 m.nt. J.H.J. den Hartog ().

Leo Pharma/Sandoz

18 HR 19 juli 2019, ECLI:NL:HR:2019:1261, RvdW 2019/918 ().

Sandoz/AstraZeneca

19 HR 22 november 2019, ECLI:NL:HR:2019:1833, RvdW 2019/1213 ().

Coloplast/Medical4You

20 HR 26 juni 2020, ECLI:NL:HR:2020:1141, RvdW 2020/810 ().

Sandoz/AstraZeneca

21 Zie mijn conclusie in de zaak van 10 mei 2019, ECLI:NL:PHR:2019:608, onder 2.42 en vt. 48, mijn conclusie in de zaak van 30 augustus 2019, ECLI:NL:PHR:2019:939, onder 2.11 en vt. 48 en mijn conclusie in de zaak van 3 april 2020, ECLI:NL:PHR:2020:317 onder 2.12. Zie recent, verwijzende naar de hiervoor genoemde conclusies: punt 2.10 van mijn conclusie van 24 september 2021, ECLI:NL:PHR:2021:846 () en punt 2.13 van mijn conclu- sie van 24 september 2021, ECLI:NL:PHR:2021:847 (Sandoz/AstraZeneca Coloplast/Medical4You Sandoz/AstraZeneca Koninklijke Philips N.V./Asustek Computer Inc. c.s.Koninklijke Philips N.V./Wiko SAS)

22 Conclusie A-G Verkade vóór HR 20 oktober 2006, ECLI:NL:HR:2006:AY7455, NJ 2006/573, punt 4.14.

23 HR 13 september 2013, ECLI:NL:HR:2013:690, NJ 2013/462 (), rov. 4.3.1; de conclusie van A-G Huydecoper voor dat arrest onder 35-36; HR 15 februari 2008, ECLI:NL:HR:2008:BB5506, NJ 2008/450 (), rov. 3.4.4 en HR 23 juni 1995, ECLI:NL:HR:1995:ZC1769, NJ 1996/463 m.nt. D.W.F. Verkade, BIE 1997/41 m.nt. J.H.J. den Hartog (), rov. 3.3.3. GBT/AjinomotoRock- wool/IsoverOrganon/ARS

24 Zie bijv. HR 3 oktober 2014, ECLI:NL:HR:2014:2900, NJ 2014/536, IER 2015/31 m.nt. J.C.S. Pinckaers, AA 20150049 m.nt. Th.C.J.A. van Engelen, BIE 2014/62 m.nt. J.H.J. den Hartog (), rov. 3.6 en HR 15 februari 2008, ECLI:NL:HR:2008:BB5066, NJ 2008/450 (), rov. 3.4.4.

25 D. Brändle, Nächtsliegender Stand der Technik – von Bedeutung im Zivilprozess?, GRUR 2021/147. Vgl. ook Visser’s Annotated European Patent Convention 2021, art. 56, aant. 6.1, p. 122-123 voor het normaaltype geval waarin een meest nabije stand van de techniek in het oog springt en zich als basisgedachte ontvouwt dat dan onwaarschijnlijk is dat bij een minder voor de hand liggende openbaring als meest nabije stand van de techniek (dus een “minder nabije stand van de techniek”, huiselijk gezegd) vervolgens een andere uitkomst wordt verkregen bij toepassing van het model/hulpmiddel van de PSA.

26 TBA 25 september 2019, T-405/14, ECLI:EP:BA:2019:T040514.20190925, punt 18.

27 Guidelines G-VII 5.1 (Determination of the closest prior art).

28 Geerts & Verschuur, Kort begrip van het intellectuele eigendomsrecht 2020/53 en Guidelines, t.a.p. vorige vt.

29 Case Law of the Boards of Appeal of the European Patent Office, 9th edition, 2019, par. I.D.3.5.3 met verwijzing naar o.a. TBA 8 januari 2014, T-1764/09, ECLI:EP:BA:2014:T176409.20140108.

30 Case Law of the Boards of Appeal, vp. vorige vt., 2019, par. I.D.3.5.4 met verwijzing naar o.a. TBA 10 februari 2005, T-823/03, ECLI:EP:BA:2005:T082303.20050210.

31 Case Law of the Boards of Appeal of the European Patent Office, eerder aangehaald, par. I.D.3.4.1 met een verwijzing naar TBA 24 oktober 1996, T-871/94, ECLI:EP:BA:1996:T087194.19961024. Het uitgangspunt moet ‘promising’ zijn om ‘most promising springboard’ te kunnen zijn.

32 Zie voor een toepassing: TBA 28 september 2007, T-824/05, ECLI:EP:BA:2007:T082405.20070928, punt 6.2: “The basic argument of the Appellant Proprietor with respect to inventive step was that D1 and not D11 was the closest prior art. Starting from D1, the subject-matter claimed in the main request was not rendered obvious by the prior art. However, the Board sees, as explained in point 5.2.2, above, no convincing argument which would discredit D11 as the closest prior art. At best, the Board is faced with the situation of two alternative starting points equally suitable for the assessment of inventive step, whereby one starting point, ie D11, leads to the conclusion that the claimed subject-matter is obvious and the other starting point, ie D1, gives exactly the opposite result. However, in this situation, D1 does not qualify as closest state of the art because it does not represent the most promising springboard towards the invention. […]” (onderstreping A-G). Een dergelijke situatie raakt aan onze zaak, waarin het hof gemotiveerd kiest voor één stof als meest nabije stand en motiveert waarom andere voorge- stelde stoffen daarvoor in de omstandigheden van onze zaak niet geëigend zijn.

33 Huydecoper/Vander Kooij/Van Nispen/Cohen Jehoram, Industriële eigendom 1 2016/3.3.4.10: “Een uitvinding kan ook bestaan in een selectie. Uit een (grote) generieke groep chemische verbindingen kunnen bijvoorbeeld be- paalde verbindingen worden gevonden die bijzondere kwaliteiten vertonen.”

34 Zie verder ook Guidelines G-VII Annex 3 (Obvious selection?).

35 Guidelines G-VII 12 (Selection Invention).

36 In gelijke zin s.t. NPS 77 en 79.

37 In tabel 6 van WO 373, WO 959 en US 827 zijn verbindingen opgenomen met specifieke waarden ver boven de 5 μM die om die reden al afvallen, omdat een stof pas geschikt is voor gebruik in een geneesmiddel indien de EC50 waarde onder de 5 μM zit (rov. 4.8 en 4.9). NPS 467 vormt hierop een uitzondering met een waarde van 2 μM (zie rov. 4.8). Deze verbinding staat echter niet centraal in deze procedure en is bovendien nader door het hof besproken in de door Accord niet bestreden rov. 4.11.

38 Verbinding 12Z uit rov. 4.10 is dezelfde verbinding als NPS 646 die het hof noemt in rov. 4.12. Zie bijv. 1.27, 1.36 en 1.40 van deze conclusie.

39 J.D.A. den Tonkelaar, Obiter dictum. De overweging ten overvloede in de hedendaagse praktijk, AA 20190277. HR 29 april 2011, ECLI:NL:HR:2011:BQ0713, NJ 2011/190, rov. 3.5: “[…] Mocht het hof in dit verband zich hebben laten leiden door de opvatting dat de enkele omstandigheid dat de rechtbank die overweging als ‘ten overvloede’ heeft aangeduid, meebrengt dat die overweging de beslissing niet kan dragen, dan is het van een onjuiste rechts- opvatting uitgegaan, omdat op dit punt niet de aanduiding ‘ten overvloede’ beslissend is maar hoe die overweging, naar haar inhoud genomen, zich verhoudt tot de beslissing in het dictum. […]”

40 Dagvaarding EA 95-96, plta. EA 11 en 64 e.v., MvA 65 e.v., plta. HB 44 e.v. .

41 HR 7 juni 2013, ECLI:NL:HR:2013:BZ4115, NJ 2014/505 m.nt. Ch. Gielen, IER 2014/21 m.nt. T.H.B. Iserief &

A.M.E. Verschuur, AA20140050 m.nt. Th.C.J.A. van Engelen (Lundbeck/Tiefenbacher), rov. 4.5.2.

42 Zie bijv. 6.16-6.18 MvG en in plta. EA 4.5 e.v. (m.n. 4.37-4.48).

43 HR 8 december 1995, ECLI:NL:HR:1995:ZC1911, NJ 1996/274, rov. 3.6 (in fine) en HR 15 september 2006, ECLI:NL:HR:2006:AX5381, NJ 2006/507, JBPR 2007/4 m.nt. H.T. Verhaar (Ahmed/Biman Bangladesh Airlines), rov. 3.4.4.

44 In gelijke zin s.t. NPS 109.

45 Vgl. overigens ook rov. 4.18 (zie dupliek in cassatie onder 14).

46 Partijen hebben overeenstemming bereikt over de proceskostenveroordeling ex art. 1019h Rv in cassatie conform de indicatietarieven octrooizaken in cassatie, vlg. s.t. Accord onder 4 en s.t. NPS 114.