HR, 07-06-2013, nr. 12/00888

"1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

"5.

"8.7

8.8

8.9

(i)

determining the "closest prior art",

(ii)

establishing the "objective technical problem" to be solved, and

(iii)

considering whether or not the claimed invention, starting from the closest prior art and the objective technical problem, would have been obvious to the skilled person."

"14.1

14.2

14.3

7.

Voor zover de Generieken bedoeld hebben in appel hun beroep op gebrek aan nieuwheid van de conclusies 1 -5 te handhaven (memorie van antwoord onder 5), wordt het volgende overwogen. De nieuwheid van een 'stof' wordt beoordeeld ten opzichte van alle in het geding gebrachte documenten. Het begrip 'dichtst bij zijnde' stand der techniek speelt hierbij geen rol. Immers ook 'verafgelegen stand der techniek kan nieuwheidschadelijk zijn, bijvoorbeeld een toevallige anticipatie.

Escitalopram maakt als (+)-enantiomeer voor de helft deel uit van het racemaat, dat als werkzame stof met de naam Citalopram in het geneesmiddel 'Cipramil(r)' door [eiseres] op de markt is gebracht sinds 1989. Dit racemaat is bekend uit onder meer de in de aanvrage vermelde Amerikaanse octrooischriften US-A 4.136.193 (corresponderend met NL-C 192451 (prod. 3 van Ratiopharm)) en US-A 4.650.884 (overeenkomend met EP-A 0.171.943 (prod. 2, bijlage 9, [verweerster 1])).

Voor de vakman in de praktijk is het niet goed te begrijpen dat de chemische verbinding escitalopram waarvan hij weet dat die bestaat en reeds aanwezig is in het racemaat toch nog 'nieuw' kan zijn; deze verbazing van de 'praktijkvakman' klinkt door in de eerste verklaring van Prof. Baldwin van 3 december 2004, onder 33 (prod. 28, [eiseres]): "The patent describes the preparation of the enantiomers of Citalopram. I note that although these enantiomers are described as novel (page 2, line 3), this cannot be true in cm absolute sense since they were already present in the known racemate."

"10.2

3.9.

Onderdeel 2.a betoogt dat het hof in rov. 10.2 heeft geoordeeld dat EP 943 niet als de meest nabije stand van de techniek zou kunnen worden aangemerkt, omdat a) het (-)-enantiomeer van de diol-base in EP 943 niet wordt genoemd, b) met de in EP 943 beschreven werkwijze niet de bereiding van escitalopram (maar van (racemisch) citalopram) wordt beoogd en c) [verweerster] door uit te gaan van EP 943 als meest nabije stand van de techniek, ten onrechte de impliciet in conclusie 6 gelegen keuze van de diol-base II geheel buiten beschouwing laat. Volgens het onderdeel kunnen genoemde redenen dat oordeel evenwel niet dragen. Met betrekking tot a en b geldt volgens het onderdeel dat deze niet bijdragen aan het oordeel dat EP 943 niet als de meest nabije stand van de techniek kwalificeert, nu uit de gedingstukken blijkt dat er geen enkele publicatie in de stand van de techniek bestond die het (-)-enantiomeer van de diol-base beschreef en/of een werkwijze beschreef waarmee escitalopram werd verkregen. Het afwijzen van een document is volgens het onderdeel in elk geval onbegrijpelijk als er geen ander document kan worden aangewezen dat eerder tot de geclaimde materie leidt. In zoverre het hof met c bedoelt, dat EP 943 niet als de meest nabije stand van de techniek mag worden aangemerkt, omdat dit aanmerken alleen maar mogelijk is door de geclaimde materie te vergelijken met de stand van de techniek, en derhalve met kennis van de maatregelen zoals geclaimd in conclusie 6 van EP 066, en dat bij het identificeren van de meest nabije stand van de techniek geen gebruik zou mogen worden gemaakt van 'hindsight', gaat het hof uit van een onjuiste rechtsopvatting. Voorts klaagt het onderdeel dat het hof door geen althans onvoldoende aandacht te besteden aan de door [verweerster] geadstrueerde (essentiële) stellingen (als uitgeschreven in de conclusie van antwoord tevens inhoudende een ontvankelijkheidsverweer, tevens houdende incidenteel cassatieberoep, p. 13, onder (a t/m l)), daartoe strekkende dat EP 943 wel degelijk de meest nabij gelegen stand van de techniek is voor conclusie 6, heeft verzuimd zijn oordeel deugdelijk te motiveren, althans dat het oordeel van het hof zonder nadere motivering, die ontbreekt, onbegrijpelijk is. Ten slotte betoogt het onderdeel dat [eiseres] de door [verweerster] ingenomen stellingen (als uitgeschreven in de conclusie van antwoord, tevens inhoudende een ontvankelijkheidsverweer, tevens houdende incidenteel cassatieberoep, p. 13, onder (a t/m l)) niet heeft bestreden en uitdrukkelijk heeft erkend dat EP 943 de meeste technische kenmerken met conclusie 6 van EP 066 gemeen heeft, zodat ook in dat licht zonder nadere motivering, die ontbreekt, niet begrijpelijk is dat het hof in rov. 10.2 heeft geoordeeld dat EP 943 toch niet de meest nabij gelegen stand van de techniek is voor conclusie 6, en het niet heeft beoordeeld of conclusie 6 (ook) ten opzichte van EP 943 inventief is.

3.10.

Ik roep in herinnering dat de beoordeling van de inventiviteit feitelijk van aard is en in cassatie slechts op zijn begrijpelijk kan worden getoetst.

Over het opsporen van de meest nabije stand van de techniek wordt in paragraaf I.D.3.1 (p. 164) van de Case Law of the Boards of Appeal (2010) het volgende opgemerkt.

"The boards have repeatedly pointed out that the closest prior art for assessing inventive step is normally a prior art document disclosing subject-matter conceived for the same purpose or aiming at the same objective as the claimed invention and having the most relevant technical features in common, i.e. requiring the minimum of structural modifications (T 606/89, T 686/91, T 834/91, T 482/92, T 298/93, T 380/93, T 59/96, T 730/96, T 650/01). A further criterion for the selection of the most promising starting point is the similarity of technical problem (see T 495/91, T 570/91, T 439/92, T 989/93, T 1203/97, T 263/99). The determination of the closest prior art is therefore an objective and not a subjective exercise. It is made on the basis of the notional skilled man's objective comparison of the subject-matter, objectives and features of the various items of prior art leading to the identification of one such item as the closest (T 1212/01)."

In de daaropvolgende paragrafen (3.2 t/m 3.7) worden de gehanteerde criteria nader uitgewerkt.

3.11.

De meeste nabije stand van de techniek voor de beoordeling van uitvinderswerkzaamheid is in de regel een voorafgaand document dat een onderwerp onthult dat hetzelfde toepassingsgebied heeft of dat gericht is op hetzelfde doel als de geclaimde uitvinding en de meest relevante technische kenmerken met elkaar gemeen hebben, dat wil zeggen weinig structurele wijzigingen vereist. De gemiddelde vakman kiest als uitgangspunt bij het bepalen van de meest nabije stand van de techniek op de prioriteitsdatum niet een willekeurig document dat betrekking heeft op de stand van de techniek van de uitvinding, maar het document met het meest belovende uitgangspunt om tot de uitvinding te komen ('most promising springboard'). De bepaling van de meeste nabije stand van de techniek is daarom een ??objectieve en geen subjectieve oefening. Het opsporen ervan vindt plaats op basis van een objectieve vergelijking door de gemiddelde vakman van het onderwerp, de doelen en de eigenschappen van de verschillende documenten behelzende de nabije stand van de techniek, hetgeen uiteindelijk leidt tot de vaststelling van een van die documenten tot de meest nabije stand van de techniek.

3.12.

Ik sluit mij aan bij mijn ambtgenoot Huydecoper dat '(...) de rechter bij het onderzoek van op inventiviteit gerichte nietigheidsargumenten niet gehouden is, alleen aan de hand van de door partijen voorgestelde argumenten te redeneren. De rechter is weliswaar verplicht, zijn onderzoek te beperken tot de door partijen aan hun vorderingen of verweren ten grondslag gelegde feiten; maar binnen dat kader moet de rechter de aangedragen gegevens zelfstandig beoordelen, en eventueel aan de hand van een door de rechter gevonden eigen gedachtegang vaststellen hoe die gegevens geduid moeten worden, en of de aldus geduide gegevens de door de partijen verdedigde consequenties (kunnen) dragen.56.'

3.13.

De niet bestreden Nederlandse vertaling van conclusie 6 luidt:

"6.

Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit het op stereoselectieve wijze omzetten van het (-)-4-[4-{dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hy(iroxy-l-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril of een monoëster daarvan in het(+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'fluorfenyl)-1-3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, dat als zodanig of als niet-toxisch zuuradditie-zout daarvan geïsoleerd wordt."

Het betreft een werkwijze voor het bereiden van escitalopram door het op stereoselectieve wijze omzetten van een (-)-entaniomeer of monoester.

3.14.

Het hof heeft in rov. 10.2 geoordeeld dat EP 943 niet als de meest nabije stand van de techniek kan worden aangemerkt. Het hof heeft geoordeeld dat in EP 943 het (-)-enantiomeer van de diol-base in het geheel niet wordt genoemd en dat met de werkwijze uit EP 943 geen escitalopram wordt bereid (of splitsing van het racemische citalopram beoogd), maar het racemaat wordt bereid. Voorts heeft het hof geoordeeld dat [verweerster] door uit te gaan van EP 943 uit het oog heeft verloren dat daarmee de impliciet in conclusie 6 gelegen keuze van de diol-base II geheel buiten beschouwing wordt gelaten, terwijl uit EP 066 volgt dat het (-)-enantiomeer nu juist daaruit wordt verkregen. Het hof heeft verder geoordeeld dat idealiter zou moeten worden uitgegaan van een bekende werkwijze voor het bereiden van escitalopram, waarbij een tussenproduct van citalopram wordt gesplitst en een tussenproduct in escitalopram wordt omgezet, maar dat een dergelijke werkwijze uit de stand van de techniek niet bekend is. Het hof heeft vervolgens het door [eiseres] genoemde artikel van D.F. Smith57., dat een werkwijze voorstelt voor het bereiden van escitalopram en waarbij de gemiddelde vakman zal 'meelezen' dat het racemaat citalopram (zelf) wordt gesplitst, als de meest nabije stand van de techniek beschouwd.

3.15.

Het aspect van onderdeel 2.a dat betrekking heeft op de gronden a en b, faalt.

Het hof heeft geoordeeld dat in de meest ideale omstandigheden dat document als de meest nabije stand van de techniek moet worden aangemerkt dat een bekende werkwijze voor het bereiden van escitalopram beschrijft, waarbij een tussenproduct van citalopram wordt gesplitst en een tussenproduct in escitalopram wordt omgezet (de objectieve uitvindingsgedachte). Een dergelijk document is niet voorhanden. Het hof is daarom teruggevallen op het artikel van Smith dat, anders dan EP 943, (wel) een werkwijze voor het bereiden van escitalopram voorstelt, waarbij de gemiddelde vakman zal 'meelezen' dat het racemaat citalopram (zelf) wordt gesplitst. Het aanmerken van dit document als de meest nabije stand van de techniek is niet onbegrijpelijk. Als een document met het meest ideale uitgangspunt ontbreekt, moeten immers documenten in ogenschouw worden genomen die vervolgens de nabije stand van de techniek vertegenwoordigen. EP 943 kwam daarvoor in elk geval niet in aanmerking, omdat het (-)-enantiomeer van de diol-base in EP 943 niet wordt genoemd en de beschreven werkwijze niet op de bereiding van escitalopram (of splitsing van citalopram) maar op de bereiding van het racemaat is gericht.

Kort gezegd, voor de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum zal EP 943 geen uitgangspunt vormen, nu dat document - anders dan het document van Smith - de gemiddelde vakman niet het gemakkelijkst zal leiden tot de bereiding van escitalopram.

3.16.

Het aspect van onderdeel 2.a, dat zich richt tegen het oordeel van het hof onder c, dat [verweerster] door uit te gaan van EP 943 als meest nabije stand van de techniek, ten onrechte de impliciet in conclusie 6 gelegen keuze van de diol-base II geheel buiten beschouwing laat, is evenzeer tevergeefs voorgesteld.

De keuze van [verweerster] om EP 943 als meest nabije stand van de techniek aan te merken laat naar het oordeel van het hof ten onrechte de impliciete keuze van de diol-base II buiten beschouwing. Uit EP 066 volgt immers dat het (-)-enantiomeer daaruit wordt verkregen (zie hiervoor). Het hof heeft zich, anders dan de klacht veronderstelt, in dat kader niet over het al dan niet gebruikmaken van hindsight uitgelaten.

3.17.

[verweerster] heeft in de feitelijke instanties de navolgende stellingen aangevoerd:

"a.

EP '943 betrekking heeft op een vergelijkbaar technisch gebied als EP '066, te weten een bepaalde categorie stoffen met antidepressieve werking, genaamd "selective serotonine re-uptake inhibitors" (SSRI's) (...);

b.

EP '943 een vergelijkbaar onderwerp heeft als EP '066, te weten het vervaardigen van Citalopram door middel van de ringsluiting van een diol precursor (...);

c.

EP '943 het racemische mengsel Citalopram beschrijft (dat voor 50% bestaat uit escitalopram en voor 50 % uit R-citalopram), alsmede een (ten opzichte van het oudere citalopram-basisoctrooi US '193) verbeterde werkwijze voor bereiding van Citalopram (...);

d.

EP '943 de vakman leert dat Citalopram een chiraal koolstofatoom bevat en dus een racemische stof is (...);

e.

EP '943 de vakman leert dat hij Citalopram kan verkrijgen door ringsluiting van een diol precursor (de diol-base) (...) en dat [eiseres] in eerste aanleg heeft erkend dat EP '943 de enige ringsluiting beschrijft van een diol precursor tot Citalopram die op de prioriteitsdatum bekend was (...);

f.

Het diol in zowel EP '943 als EP '066 van [eiseres] het laatste tussenproduct is en de ringsluiting van het diol de laatste stap is in de synthese van Citalopram respectievelijk escitalopram, en er dus nog maar één (stereoselectieve) synthesestap hoeft te worden gemaakt (...);

g.

Het diol ook het eerste en enige tussenproduct is in de verbeterde synthese van Citalopram volgens EP 943 dat een chiraal centrum (koolstofatoom) heeft, en dus het eerste en enige tussenproduct is dat zich leent voor splitsing in enantiomeren (...);

h.

EP '943 de meeste technische kenmerken met conclusie 6 van EP '066 gemeen heeft en dat [eiseres] dat ook uitdrukkelijk heeft erkend (...);

i.

EP '943 de kleinste aanpassing aan structurele en functionele kenmerken vergt om te geraken tot het onderwerp van conclusie 6 (...);

j.

. In de beschrijving van EP '066 uitdrukkelijk wordt verwezen naar de Amerikaanse tegenhanger van EP '943, US '884, en EP '943 wordt genoemd op het voorblad van EP '066 (...);

k.

Ook [eiseres]'s eigen deskundige, Prof. Zwanenburg, bij het bespreken van de diol-route uit EP '066, EP '943 als uitgangspunt neemt (...);

I.

In de Engelse procedure niet in geschil is geweest dat EP '943 het uitgangspunt voor de beoordeling van de inventiviteit van conclusie 6 was (...)."

3.18.

In de memorie van grieven (onder 130) heeft [eiseres] aangevoerd dat '[d]e door de rechtbank gekozen stand van de techniek [EP 943, AH] heeft weliswaar de meeste technische features gelijk met conclusie 6 of 7 van het Octrooi, maar die gekozen stand van de techniek gaat over een heel ander probleem en dus heeft de gekozen stand van de techniek een deel van de oplossing reeds in zich. Alleen met kennis van de oplossing zoals beschreven in het Octrooi is het mogelijk EP'943 als dichtst bijliggende stand der techniek te kiezen.'

Toegegeven kan worden dat [eiseres] in die passage wel betoogt dat EP 943 de meeste technische kenmerken met conclusie 6 (of 7) van EP 066 gemeen heeft, maar [eiseres] heeft zich zeker niet op het standpunt gesteld dat EP 943 als de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 6 moet worden aangemerkt (zie ook de eerste volzin van rov. 10.2 waarin het hof heeft overwogen dat partijen van mening verschillen over de vraag welk document bij de beoordeling van de werkwijze volgens conclusie 6 als meest nabij gelegen stand van de techniek dient te worden gekozen). In dat verband kon het hof binnen het partijdebat (in hoger beroep) vaststellen welk document de meest nabije stand van de techniek vertegenwoordigt. Het hof heeft in dat kader niet onbegrijpelijk en voldoende gemotiveerd geoordeeld dat niet EP 943, maar Smith als de meest nabije stand van de techniek moet worden aangemerkt. EP 943 mag dan wel veel relevante technische kenmerken met EP 066 gemeen hebben, maar is niet gericht op de bereiding van escitalopram of splitsing van het racemaat citalopram (zie ook de rov. 10.3 e.v. van het bestreden arrest).

3.19.

Onderdeel 2.b klaagt dat in zoverre in rov. 10.2 moet worden gelezen dat het hof het artikel van D.F. Smith aanwijst als de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 6, dat oordeel onbegrijpelijk is in het licht van de gedingstukken, en de overwegingen van het hof ten aanzien van EP 943 (a t/m c). Smith beschrijft immers geen werkwijze voor de bereiding van citalopram of escitalopram, hetgeen door [eiseres] ook is betoogd. Ook vermeldt Smith niets over het racemische diol en de ringsluiting daarvan. De argumenten die het hof heeft gehanteerd om EP 943 als de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 6 van de hand te wijzen, gelden daarom ook - en meer - voor Smith. De verwijzing naar de pleitnota van [eiseres] draagt evenmin bij aan de begrijpelijkheid van zijn oordeel, nu in de passage niets wordt gezegd over Smith. Voorts klaagt het onderdeel dat het hof met zijn oordeel ten onrechte buiten de grenzen van de rechtsstrijd heeft getreden. Noch [verweerster], noch [eiseres] heeft ooit betoogd dat Smith de meest nabij gelegen stand van de techniek is voor conclusie 6. Art. 24 Rv en het beginsel van hoor en wederhoor stonden er dan ook aan in de weg dat het hof Smith heeft aangewezen als de meest nabije stand van de techniek voor de beoordeling van de inventiviteit van conclusie 6, althans heeft het hof zijn keuze in rov. 10.2 als meest nabije stand van de techniek voor conclusie 6, gelet op het partijdebat niet voldoende gemotiveerd. Het onderdeel vervolgt dat als het hof was uitgegaan van de correcte meest nabij gelegen stand van de techniek, het bovendien niet was gekomen tot herformulering van conclusie 6, zoals in het slot van rov. 10.2. Nu het hof in de rov. 11.2 t/m 11.4 heeft geoordeeld dat de door hem geformuleerde tweede en derde stap voor de hand liggen zijn, en de tweede en de derde stap, uitgaande van de correcte stand van de techniek, de enige stappen zijn die de vakman behoefde te zetten om uit te komen bij de werkwijze van conclusie 6 van EP 066 (en de derde stap de enige is die in conclusie 6 geclaimd wordt), kan de vaststelling van de inhoud van conclusie 6, zoals geformuleerd in rov. 10.2, bij het slagen van één of meer klachten van dit onderdeel, evenmin in stand blijven.

3.20.

Het hof heeft zich bij zijn keuze voor Smith (prod. 2, bijlage 4 bij akte van [verweerster 1] van 4 juni 2008) terdege gerealiseerd dat in de publicatie van Smith op zichzelf geen (beschrijving van een) werkwijze voor het bereiden van escitalopram staat beschreven, maar wel aangenomen dat in die publicatie een werkwijze kan worden ingelezen ('meelezen'). In dat document, zoals ook in rov. 7 (p. 7) van het bestreden arrest valt te lezen, staat geschreven dat 'Citalopram is also a racemic drug with antidepressant properties, and it is a potent inhibitor of serotonin uptake (Hytell 1977). The enantiomers of citalopram have, however, never been investigated separately for either their effects on serotonin uptake or their antidepressant efficacy. Judging from the configuration of the enantiomers of citalopram compared to those of tranycipromine, one might expect (R)-citalopram (X) to be more potent than its antipode as serotonin uptake inhibitor. If so, then studies on the therapeutic efficacy and side effects of the entaniomers of citalopram would be of interest. 58.' Het hof vindt voor dat inlezen steun bij het betoog van [eiseres] in hoger beroep. [eiseres] heeft bij pleidooi in hoger beroep (onder 31) kort gezegd doen betogen dat de gemiddelde vakman, gesteld voor de vraag op welke wijze escitalopram kan worden verkregen, eerst klassieke resolutie zal proberen, waarbij hij uitgaat van het racemaat, in dit geval dus citalopram zelf.

Het hof heeft aan de voorgestelde werkwijze in de publicatie van Smith, mede onder verwijzing naar genoemd betoog van [eiseres], ontleend en kunnen ontlenen dat de gemiddelde vakman aan de publicatie een aanwijzing zou ontlenen om citalopram (zelf) splitsen. Anders dan in EP 943 vindt de gemiddelde vakman hierin een aanwijzing om escitalopram te bereiden. Deze publicatie vormt dus de meest nabije stand van de techniek. Dat deze publicatie geen vermelding bevat van het racemisch diol en over de ringsluiting, doet daar niet aan af. Deze, door het hof vastgestelde, stand van de techniek maakt juist dat het hof de werkwijze voor het bereiden van escitalopram heeft geredigeerd, met het kenmerk, dat '- bij de bereiding wordt uitgegaan van de (op zichzelf bekende) diol-base II, de (-)-enantiomeer van de diol-base II wordt bereid of een monoester daarvan, en - dit (-)-enantiomeer of monoester op een stereoselectieve wijze in escitalopram wordt omgezet.'

3.21.

[Verweerster] heeft in de inleidende dagvaarding (onder 35) met betrekking tot conclusie 6, onder verwijzing naar onder meer de publicatie van Smith, gesteld dat de 1,4-diol tussenverbinding van citalopram reeds bekend is uit de stand van de techniek als een geschikt uitgangsmateriaal voor de synthese van citalopram. De gemiddelde vakman heeft een motief om te streven naar het gescheiden van elkaar isoleren van de individuele enantiomeren van citalopram. Om dit te bereiken was volgens [verweerster] geen inventieve werkzaamheid noodzakelijk, hetgeen [verweerster] vervolgens heeft uitgewerkt aan de hand van andere publicaties (onder 35)59..

3.22.

In haar conclusie van antwoord in conventie tevens voorwaardelijke conclusie van eis in reconventie heeft [eiseres] (onder 132) betoogd dat voor zover de vakman geneigd zou zijn om de afzonderlijke enantiomeren van citalopram te onderzoeken, dan geldt dat de stand van de techniek, in het bijzonder de publicatie van Smith, juist wegwijst van de uitvinding en een aanwijzing in de richting van het (-)-enantiomeer bevat, in tegenstelling tot het onderwerp van conclusie 1 van EP 066, het (+)-enantiomeer. Volgens [eiseres] wordt nergens in de stand van de techniek een methode omschreven voor het splitsen van racemisch citalopram in de afzonderlijke enantiomeren. Er is volgens [eiseres] geen enkele aanwijzing in de literatuur die wijst naar een specifieke methode en er is geen enkele informatie op grond waarvan de vakman zou verwachten dat een bepaalde methode succesvol zou zijn (onder 135).

Ter gelegenheid van het pleidooi van 12 december 2008 bij de rechtbank heeft [eiseres] (onder 31) betoogd dat bij toepassing van de problem-and-solution-approach eerst de meest nabije stand van de techniek worden vastgesteld. De stand van de techniek die het dichtst het doel van de uitvinding benadert is de publicatie van Smith (onder 33). De publicatie van Smith is volgens [eiseres] de enige publicatie uit de stand van de techniek die het bestaan van enantiomeren van citalopram expliciet onderkent en waarin wordt geopperd dat beide enantiomeren een verschillende werking als geneesmiddel zouden kunnen hebben (onder 34). Volgens [eiseres] is Smith weliswaar net als de uitvinding geïnteresseerd in de enantiomeren van citalopram, en vormt deze publicatie als zodanig de meest nabije stand van de techniek, maar verschaft hij verder geen enkele 'technical teaching' over hoe de enantiomeren feitelijk kunnen worden verkregen en wat hun eigenschappen zijn (onder 37).

3.23.

De rechtbank heeft in rov. 6.30 van haar vonnis van 8 april 2009 geoordeeld dat EP 943 de meest nabije stand van de techniek is, omdat het gebruik maakt van een diol-tussenproduct en de laatste stap een ringsluiting is. Naar het oordeel van de rechtbank staat de publicatie van Smith juist verder af van EP 066, nu Smith geen bereidingswijze van escitalopram vermeldt en ook geen aanwijzing geeft hoe de afzonderlijk enantiomeren kunnen worden verkregen.

[Eiseres] heeft (met grief 3a) tegen deze vaststelling gegriefd en in de memorie van grieven (onder 129-130) kort gezegd betoogd dat de door de rechtbank gekozen stand van de techniek weliswaar de meeste technische kenmerken gemeen heeft met conclusie 6 of 7, maar dat die gekozen stand van de techniek (EP 943) over een heel ander probleem gaat en dus een deel van de oplossing reeds in zich heeft60..

[Verweerster] heeft zich in hoger beroep wederom op het standpunt gesteld dat EP 943 als de meest nabij gelegen stand van de techniek voor conclusie 6 kan worden aangemerkt.

3.24.

Het hof heeft in rov. 10.2 de grief van [eiseres] tegen het oordeel van de rechtbank gegrond bevonden door EP 943 niet als de meest nabije stand van de techniek aan te merken. De publicatie van Smith is daardoor in hoger beroep bij het bepalen van de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 6 (weer) onderdeel van het partijdebat geworden. Het hof kon deze publicatie dan ook onderdeel maken van zijn oordeelsvorming bij het bepalen van de meest nabije stand van de techniek bij de behandeling van de inventiviteit van conclusie 6. Daarbij wordt nog opgemerkt dat de verwijzing door [verweerster] naar paragraaf 111 van de memorie van grieven over het hoofd ziet dat dit (onderdeel van grief 2c) ziet op het bepalen van de meest nabije stand van de techniek ten aanzien van de stofconclusies (1 t/m 5)61. - en dus niet op de meest nabije stand van de techniek van de conclusies 6 t/m 7.

Het onderdeel is daarmee tevergeefs voorgesteld.

3.25.

Onderdeel 3, klaagt in de kern, voor het geval onderdeel 2 tevergeefs is voorgesteld, dat het hof in de rov. 10.4 t/m 10.7 en rov. 12 ten onrechte, althans onbegrijpelijkerwijze, heeft geoordeeld dat de keuze voor de diol-base, en daarmee de werkwijze van conclusie 6 van EP 066 inventief is. Het hof overweegt in genoemde rechtsoverwegingen:

"10.4

Uit de opsomming van de drie 'standaardmethoden' (volgens [eiseres] bestonden er zelfs 13 splitsingsmethoden, vgl. memorie van grieven, onder 107) volgt naar het oordeel van het hof dat de vakman reeds hier voor een keuze uit een aantal mogelijkheden stond. Uit de stand van de techniek is weliswaar geen klassieke resolutie van Citalopram (zelf) bekend, maar de vakman zal eerst die methode kiezen die het eenvoudigst is (waarbij de ruimtelijke vorm 'vast ligt'); meer ingewikkelde methoden zal hij laten rusten totdat hij een redelijke zekerheid heeft dat de gekozen eenvoudige methode niet tot resultaten leidt. De vakman die escitalopram wil bereiden zal beginnen met de in theorie meest eenvoudige, 'klassieke' resolutie van het (racemisch) Citalopram zelf, het 'standaardgereedschap" voor de vakman (pleitnotities in hoger beroep van de Generieken, onder 187-189): 'Allereerst wordt het racemaat door reactie met een chiraal splitsingsmiddel (...) omgezet naar diastereomeren (...). Vervolgens worden de diastereomeren in de tweede stap gescheiden. (...) Daarna kunnen in de derde stap de gescheiden diastereomeren (...) worden omgezet naar de afzonderlijke enantiomeren van het racemaat. '

Een eenvoudig voorbeeld van de klassieke resolutie is gegeven in het handboek "Modern Experimental Organic Chemistry' van R. M. Roberts et al. (1979) 411-413, sectie 19.2 (bijlage 6, bij de verklaring van Prof. Bickelhaupt (binder 3, productie 4 na tabblad 5, Ratiopharm): racemisch a-phenylethylamine laat men reageren met (+)-wijnsteenzuur ('+-tartaric acid') als optisch actief reagens (het splitsingsmiddel) om diastereomere zouten te vormen, deze te scheiden, waarna de gescheiden diastereomere zouten worden omgezet in het gewenste (+)-a-phenylethylamine en (-)a-phenylethylamine. Het hierbij gebruikte splitsingsmiddel wijnsteenzuur ('tartaric acid') wordt ook in het octrooi genoemd. Ook de overige in het octrooi vermelde splitsingsmiddelen en oplosmiddelen zijn gebruikelijk (vgl. het handboek 'Topics in Stereochemistry' van TS. L. Allinger et al. Vol. 6 (1971) 137 (bijlage 7) voor bijvoorbeeld (+)-tartaric acid (wijnsteenzuur), '0,0'-Di-benzoyltartaric acid' en 'O,O'-Di-p-toluoyltartaric acid' en het handboek 'Basic Principles of Organic Chemistry' van J. D. Roberts et al. (1964) 598 (bijlage 8) voor 'mandelic acid' (amandelzuur) en 'camphorsulfonic acids' (kamfersulfonzuren) als splitsingsmiddelen voor basen. Aannemelijk is dat dt; vakman de resolutie van Citalopram (zelf) op analoge wijze zal uitvoeren.

10.5 Ten aanzien van de 'klassieke' resolutie van Citalopram zelf is in het octrooi vermeld, dat deze niet succesvol was: 'Previous attempts to crystallize diastereomeric salts of Citalopram enantiomers have failed. ' In zijn verklaring van 4 september 2008 heeft K.P. Bøgesø deze vergeefse pogingen uitgebreid toegelicht.

De vakman staat dus opnieuw voor een keuze uit ten minste de door generieken genoemde methoden a), b) en c). maar nu een keuze, waarbij in de stand der techniek ieder aanknopingspunt ontbreekt dat wijst in de richting van het bereiden van de onderhavige enantiomeren; er zijn in de stand der techniek geen aanwijzingen op grond waarvan de vakman zou verwachten dat één van de methoden a), b) of c) tot succes zou leiden, bijvoorbeeld HPLC of chirale HPLC of bekende resoluties van aan Citalopram nauw verwante ftalaanderivaten, zoals de verbindingen met een structuur volgens de algemene formule I van US-A 4.136.193. Deze laatste ontbreken geheel.

Kortom, de vakman betreedt geheel braak liggend terrein. Dit in tegenstelling tot de zaak Ranbaxy tegen Warner- Lambert ('Atorvastatine') (zie arrest Gerechtshof's-Gravenhage van 21 februari 2008, IEPT20080221), aangehaald in de pleitnotities van de Generieken in eerste instantie (41 e.v.). A ldaar had men zich in de stand der techniek al uitvoerig beziggehouden met de (klassieke) resolutie van nauw verwante verbindingen; de stand der techniek verschafte als het ware een 'klaar liggend recept' voor de aldaar beoogde resolutie.

10.6 In de verklaring van Prof. Zwanenburg (productie 53 in hoger beroep van [eiseres], onder 17) is te lezen: 'Knowing that the classical resolution of Citalopram cannot be achieved directly, I would have, considered starting with a known derivative or precursor (intermediate) of this compound. Two options are to be considered, firstly the ones in which the structural change, compared with the final product is marginal and secondly the ones where the route from precursor to end product is more elaborate.' Hieruit volgt dat de vakman de resolutie van een bekende precursor van Citalopram zeker onder ogen zou hebben gezien. Bovendien zou de vakman aan de klassieke resolutie van zulk een precursor wellicht de voorkeur hebben gegeven boven een resolutie via een andere weg, bijvoorbeeld (chirale) HPLC, gezien het vermelde in de verklaring van Prof. Zwanenburg, onder 40: 'Concluding I can say that at [eiseres]. they tried using the state of the art at that time, to chromatographically revolve the Citalopram racemate, but the technique had in those days too many limitations. This is in accordance with own experience with chiral HPLC.'

Eenmaal zover gekomen, dient zich wederom een keuze aan: welke precursor biedt kans op succes. [Eiseres] heeft erop gewezen (prod. 18 in hoger beroep) dat er naast de diol-base nog ten minste 10 mogelijke precursors bestaan waaronder desmethylcitalopram, waarbij in de stand der techniek eveneens geen aanwijzingen zijn te vinden in een specifieke richting van onderzoek. En, als de vakman al aan de bekende (racemische) diol-base als precursor zou denken, rijst de vraag waarom hij dan deze diol-base zou verkiezen boven andere mogelijke precursors, bijvoorbeeld het bekende desmethylcitalopram (vgl. het artikel 'Quantitative structure-activity relationships in a series of selective 5-HT uptake inhibitors' van A.J. Bigler, K.P. Bøgesø, A.Toft en V. Hansen in Eur. J. Med. Chem. 12, (1977) 280-295 (verbinding 48 op blz. 294) (prod. 9 in prima van [verweerster 1]) en de pleitnotities in hoger beroep van de Generieken, onder 201). Immers van deze bekende precursor, die volgens de Generieken ook leidt tot escitalopram, is bekend dat 'it could be readily converted back to Citalopram using straightforward chemical steps which posed no threat to the integrity of the chiral centre or the cyarta group,'(vgl. verklaring dr. Bøgesø, onder 47 en pleitnotities in hoger beroep van de Generieken, onder 236), terwijl een stereoselectieve omzetting van (een enantiomeer van) de diol-base niet bekend is (ook niet uit US-A 4.650.884), zodat de vakman eerder aan desmethylcitalopram zal denken dan aan de diol-base.

Bovendien heeft het chirale koolstofatoom van de diol vier substituenten, een hydroxylgroep, een dimethylaminopropylgroep en twee gesubstitueerde phenylgroepen, op grond van welke structuur de vakman zal menen dat 'knutselen' (het uitvoeren van een intramoleculaire ringsluiting tot een cyclische ether waarbij de hydroxyIgroep aan het chirale koolstofatoom betrokken is) aan zulk een verbinding, zeer wel racemisatie problemen met zich mee kan brengen. Dit vindt bevestiging in de verklaring van dr. Bøgesø, onder 78-88: 'By about 1984, when J begem to think of initiating other alternative routes to resolve Citalopram, I also considered asymmetric synthesis using a precursor or intermediate from a known synthetic route. '(...)

'1. recall that we discussed the possibility of resolving the diol as one of a number of alternative strategies during this project. However, we quickly dismissed it as we did not believe that it would work, for the following reasons. The principal reason was thai even if we were able to successfidly resolve the diol, thesubsequent step in (he production process, to convert it to the final Citalopram molecule, involves chemistry on the chiral carbon which we expected would result in racemisation of

the enantiomer. (...)'

'Furthermore, a more thorough analysis of this 'diol 'route presented further potential problems.'

(...).

'A further potential problem with this diol-ester strategy was the stability of any ester that formed (assuming a mono-ester was possible). Any ester used in such a resolution strategy had, on the one hand, to be stable enough that the diastereomers could be separated by chromatography or crystallisation; on the other hand, it should be labile enough that it could be removed under conditions that would not induce racemisation or affect the cyano group or any other part of the compound.' (de stabiliteit van de diol ester bleek inderdaad problematisch te zijn (zie verklaring dr. Bøgesø, onder 91 en het octrooi (Example 3) waarin de (met methaansulfonylchloride) veresterde diol-base in basisch milieu (triethylamine) een ringsluitingsreactie geeft die spontaan leidt tot racemisch Citalopram, waaruit kan worden afgeleid dat de bedoeld? monoester van de diol-base (bij bepaalde reactietemperaturen) niet stabiel genoeg is om te worden gesplitst). Het is dan ook niet verwonderlijk dat men deze weg niet vervolgde omdat er nog andere mogelijkheden ter beschikking stonden: "So although we considered this option, it was not one that we thought would be successful in resolving Citalopram. Some years would elapse and many alternative methods to resolve Citalopram were attempted before we were to attempt to use the diol route.' (verklaring dr. Bøgesø, onder 88). Ook dit alles leidt de vakman weg van het gebruik van de diol-base (zie pleitnota [eiseres], blz.25, i en ii).

10.7

Kortom, de vakman die de op zichzelf bekende diol-base uit de eerste kenmerkende stap van de werkwijze volgens de hierboven geformuleerde conclusie 6 als precursor wenst te gebruiken, dient al zoveel keuzen te maken - bij afwezigheid van duidelijke aanwijzingen in die richting - dat reeds met betrekking tot die eerste stap met recht van een systematisch onderzoek gesproken kan worden dat zeer wel octrooieerbaar kan zijn. Daaraan doet niet af dat in een dergelijk onderzoek de vakman bovengenoemde standaardmethoden gelijktijdig kan uitvoeren.

(...)

12.

Al het voorgaande overziende, is het hof van oordeel dat de inventiviteit van de werkwijze volgens conclusie 6 is gelegen in het toepassen van de diol-base als tussenproduct en dat, mede in aanmerking genomen, de voordelen die met de werkwijze volgens conclusie 6 worden verkregen (hoge optische zuiverheid van 99,6% voor het escitalopram, een vlot verlopende ringsluiting onder 'milde' reactie-omstandigheden (zie octrooischrift, blz. 6, regels 23-24)). deze werkwijze, als geheel bezien, voldoet aan het vereiste van inventiviteit. Op de waarde (zie grief H (en subgrief 2f)) van het rapport van Matrix Laboratories van 27 november 2008 (productie 21 in prima van [verweerster 1] en Centrafarm), welk rapport betrekking heeft, op dle bereiding van de enantiomeren via desmethylcitalopram, behoeft het hof gezien het voorgaande niet meer in te gaan."

De klachten van het onderdeel zijn in de onderdelen 3.a t/m 3.f uitgewerkt.

3.26.

Onderdeel 3.a klaagt dat het oordeel van het hof in de rov. 10.7 en 12, dat de keuze voor de (op zichzelf bekende) diol-base als tussenproduct voor het verkrijgen van escitalopram inventief is, en dat daarmee octrooiconclusie 6 voldoet aan het vereiste van inventiviteit, onverenigbaar is met de stukken van het geding en daarom onbegrijpelijk is. Uit de eerste drie volzinnen van rov. 10.6 ('In de verklaring van (...) This is in accordance with own experience with chiral HPLC.') volgt dat de keuze voor de diol-base als een voor de hand liggend uitgangsmateriaal voor het verkrijgen van escitalopram is gegeven. Uit de gedingstukken volgt ook dat de diol-base een bekende precursor van citalopram was (bekend uit EP 943) die de vakman ter beschikking stond om te gebruiken als uitgangspunt voor het verkrijgen van escitalopram. Het was volgens het onderdeel, onder verwijzing naar de niet bestreden verklaring van dr. Newton, zelfs de enige bekende racemische precursor van citalopram die de vakman ter beschikking stond en zich leende voor klassieke resolutie. Ook volgt volgens het onderdeel uit de gedingstukken dat door [verweerster] is gesteld en door [eiseres] niet is betwist dat de diol-base ook nog eens de laatste precursor is in de synthese van citalopram volgens EP 943, hetgeen betekent dat er nog maar één stap nodig was om citalopram te verkrijgen. Daarbij is van belang dat vaststaat dat de gemiddelde vakman een goede succesverwachting had dat de diol-base eenvoudig kon worden gesplitst, en dat hij een goede succesverwachting had - aan de hand van EP 943 in combinatie met zijn algemene vakkennis over nucleofiele ringsluitingsreacties - dat het gesplitste diol via een nucleofiele substitutiereactie kon worden omgezet naar escitalopram. Het hof heeft volgens het onderdeel dan ook terecht de tweede en de derde stap van de werkwijze van de door het hof geherformuleerde conclusie 6 als algemene vakkennis betiteld. Het onderdeel verwijst ten slotte naar allerlei deskundigenverklaringen die door [verweerster] in het geding zijn gebracht waaruit zou volgen dat de diol-route voor de vakman voor de hand lag en naar passages in de gedingstukken waarin dat (nader) is toegelicht.

3.27.

Niet in geschil is dat de gemiddelde vakman resolutie van een bekende precursor van citalopram zeker onder ogen zou hebben gezien en dat de gemiddelde vakman wellicht de voorkeur zou hebben gegeven aan klassieke resolutie van een precursor boven resolutie via een andere weg62..

Het hof heeft in rov. 10.6 kort gezegd verder geoordeeld dat de gemiddelde vakman niet zijn keuze op de diol-base als precursor voor het verkrijgen van escitalopram zal laten vallen, omdat:

i)er alternatieve precursors beschikbaar zijn, waarbij er in de stand van de techniek geen aanwijzingen zijn te vinden in een specifieke richting van onderzoek,

ii)als de gemiddelde vakman al aan de diol-base als precursor zou denken, de vraag rijst waarom hij deze dan zou verkiezen boven andere mogelijke precursors, waaronder desmethylcitalopram. Van die precursor - die volgens [verweerster] ook tot escitalopram leidt -, is immers bekend dat deze gemakkelijk, zonder gecompliceerde chemische stappen die een gevaar vormen voor de integriteit van het chirale centrum of de 'cyano group', weer kan worden omgezet naar citalopram, terwijl een stereoselectieve omzetting van (een enantiomeer van) de diol-base niet bekend is, ook niet uit US-A 4.650.884 (corresponderend met EP-A 0.171.943 (zie rov. 10.2)),

iii)

de gemiddelde vakman op grond van de structuur van de chirale koolstofatoom van de diol, met vier substituenten, zal menen dat 'knutselen' aan zulk een verbinding zeer wel racemische problemen met zich mee kan brengen (onder aanhaling van passages uit de verklaring van dr. Bøgesø, waarin ook daadwerkelijk een probleem is vastgesteld).

3.28.

Het hof heeft het gebruik door de gemiddelde vakman van de diol-base dan ook meegewogen, maar in de gegeven omstandigheden geoordeeld dat de gemiddelde vakman zal worden weggeleid van het gebruik van de diol-base.

Dat oordeel is, ook in het licht van hetgeen door [verweerster] is aangevoerd, niet onbegrijpelijk en toereikend gemotiveerd en is voor het overige verweven met omstandigheden van feitelijke aard die in cassatie niet kunnen worden getoetst.

3.29.

Onderdeel 3.b betoogt dat de door het hof in rov. 10.4 besproken chronologie (in wat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum zou hebben gedaan in dit geval) in splitsingsmethoden weliswaar door [eiseres] is gesteld, maar dat [verweerster] het bestaan van die chronologie gemotiveerd heeft bestreden. [verweerster] heeft, onder verwijzing naar de verklaringen van prof. Kellog en dr. Newton, aangevoerd dat de gemiddelde vakman een aantal voor de hand liggende experimenten parallel aan elkaar zou uitvoeren en dat de hier relevante tests met de diol-base en het desmethyl-derivaat relatief eenvoudig en snel zijn uit te voeren. Het oordeel van het hof (in rov. 10.4) is dan ook niet met voldoende redenen omkleed, nu het zonder nadere motivering de door [eiseres] gestelde 'volgtijdelijkheid' in de uitvoering van de experimenten aanneemt. Het onderdeel voegt daaraan toe dat in zoverre het hof in zijn oordeel in de rov. 10.7 en 12 (dat de keuze voor de diol-base als precursor, en daarmee de werkwijze van conclusie 6 als geheel, inventief is,) mede erop heeft gebaseerd dat aan het komen tot splitsing van de diol-base een onderzoekstraject is vooraf gegaan, waarbij de gemiddelde vakman van de drie standaardmethoden eerst de methode zal kiezen die het eenvoudigst is, en pas als deze methode niet tot het gewenste resultaat heeft geleid de andere methode zal testen, en waarbij eerst als blijkt dat klassieke resolutie van citalopram zelf niet werkt, de vakman een precursor van citalopram zal proberen, aan dat oordeel hetzelfde motiveringsgebrek kleeft.

Voorts acht het onderdeel het oordeel van het hof in rov. 10.5, kort gezegd dat de gemiddelde vakman geheel braakliggend terrein betreedt, in het licht van de gedingstukken niet begrijpelijk, en kan dit hoe dan ook niet afdoen aan het feit dat het volgen van een standaardmethode niet inventief is. Het onderdeel betoogt, onder verwijzing naar de onderbouwing van onderdeel 3.a, dat stereoselectieve synthese, uitgaande van de uit EP 943 bekende diol-base, voor de vakman voor de hand lag en een 'reasonable expectation of succes' bood. Ook volgt volgens het onderdeel uit de verklaring van prof. Rosset, in het geding gebracht in eerste aanleg, dat de gemiddelde vakman de chirale HPLC zou proberen en dat de stand van de techniek hem kolommen verschaft waarmee de scheiding van het racemische citalopram zou lukken, hetgeen is bevestigd door dr. Newton (in zijn eerste verklaring). Verder heeft het hof volgens het onderdeel in rov. 10.6 zelf vastgesteld dat klassieke resolutie van desmethylcitalopram na splitsing in zijn enantiomeren eenvoudig kon worden omgezet naar (S- en R)-citalopram zonder gevaar voor racemisatie, zodat ook ten aanzien van deze standaardmethode de vakman een redelijke succesverwachting had.

Ten slotte betoogt het onderdeel op grond van het voorgaande dat er voor de vakman concrete aanwijzingen waren in de richting van de standaardmethoden, en dat voor die standaardmethoden wel degelijk een redelijke succesverwachting bestond, zodat de aanname in rov. 10.5, dat voor de vakman na het mislukken van klassieke resolutie van citalopram een veelheid aan keuzemogelijkheden openstond zonder dat de stand van de techniek enige aanwijzing in een bepaalde richting gaf, zonder nadere motivering, die ontbreekt, niet begrijpelijk is. De beslissingen in de rov. 10.7 en 12 bouwen volgens het onderdeel voort op de onbegrijpelijke, althans ongemotiveerde aanname van het hof in 10.5, zodat deze wegens hetzelfde motiveringsgebrek evenmin in stand kunnen blijven.

3.30.

In rov. 10.4 heeft het hof overwogen dat uit de opsomming van de drie 'standaardmethoden' (a) klassieke resolutie, b) chirale chromatografie, en c) chirale synthese), zoals betoogd door [verweerster 1] en bestreden door [eiseres], reeds volgt dat de gemiddelde vakman voor een keuze uit een aantal mogelijkheden stond. Uit de stand van de techniek is weliswaar geen klassieke resolutie van citalopram (zelf) bekend, maar de vakman zal eerst die methode kiezen die het eenvoudigst is; meer ingewikkelde methoden zal hij laten rusten totdat hij een redelijke zekerheid heeft dat de gekozen eenvoudige methode niet tot resultaten leidt. De vakman die escitalopram wil bereiden zal naar het oordeel van het hof beginnen met de in theorie meest eenvoudige klassieke resolutie van citalopram zelf, het standaardgereedschap voor de vakman. Het hof heeft het vervolgens aannemelijk geacht dat de gemiddelde vakman de resolutie van citalopram (zelf) op analoge wijze als beschreven in het handboek "Modern Experimental Organic Chemistry" zal uitvoeren.

Deze rechtsoverweging moet worden gelezen in samenhang met rov. 10.7.

In rov. 10.7 heeft het hof geoordeeld dat alvorens de gemiddelde vakman tot de keuze komt om een precursor te gebruiken voor het verkrijgen van escitalopram hij reeds zoveel keuzen dient te maken, bij gebreke van duidelijke aanwijzingen in die richting, dat reeds met betrekking tot die stap van een systematisch onderzoek kan worden gesproken dat zeer wel octrooieerbaar kan zijn. In dat geval maakt het naar het oordeel van het hof dan ook geen verschil meer dat de gemiddelde vakman de 'standaardmethoden' (a) klassieke resolutie, b) chirale chromatografie, en c) chirale synthese) gelijktijdig kan uitvoeren.

Het hof heeft in zijn oordeelsvorming dus, anders dan het onderdeel betoogt, terdege rekening gehouden met de stelling van [verweerster] dat de vakman bepaalde experimenten parallel aan elkaar zou gaan uitvoeren. Het motiveringsgebrek in het eerste gedeelte van het onderdeel is daarmee tevergeefs voorgesteld.

3.31.

[Verweerster] heeft de drie aangevoerde methoden om de enantiomeren van een racemaat in handen te krijgen gezamenlijk aangeduid als 'standaard methoden'63.. Het hof heeft in zijn overweging de term ('standaardmethoden') tussen aanhalingstekens geplaatst. Met het plaatsen van dat woord tussen aanhalingstekens heeft het hof bedoeld aan te geven dat zij de betekenis, zoals deze door [verweerster 1] aan dat woord wordt gegeven, niet deelt. Dat het hof het betoog van [verweerster 1] niet volgt blijkt ook uit de aansluitende zinsnede dat er volgens [eiseres] zelfs 13 splitsingsmethoden waren (vgl. rov. 19.5 '(...) keuze uit ten minste de door [[verweerster], AH] (...)'). Daarbij heeft het hof in rov. 10.5 het over de door [verweerster] genoemde methoden ('(...) de door [[verweerster], AH] genoemde methoden a), b) en c), (...)'). In zoverre het onderdeel daarop voortbouwt faalt het.

3.32.

Het oordeel van het hof in rov. 10.5 heeft, evenals zijn oordeel in rov. 10.4, betrekking op het bereiden van escitalopram door toepassing van de drie eerdergenoemde methoden op citalopram. Zijn oordeel dat de vakman na het mislukken van klassieke resolutie van citalopram geen aanwijzingen in de techniek aantreft waarvan hij zou verwachten dat één van de methoden (a t/m c) tot succes zou leiden, zodat de vakman geheel braak liggend terrein betreedt heeft dan ook slechts betrekking op splitsing van citalopram. Anders dan het onderdeel veronderstelt behandelt het hof pas in rov. 10.6 de resolutie van een bekende precursor van citalopram, waaronder de diol-base. In zoverre faalt het onderdeel dan ook. Voor zover het onderdeel teruggrijpt op onderdeel 3.a faalt het evenzeer, nu het hof heeft overwogen dat de gemiddelde vakman in de omstandigheden als in onderdeel 3.a vermeld van het gebruik van de diol-base zal worden weggeleid.

3.33.

Voorts heeft [eiseres] verweer gevoerd tegen de stelling van [verweerster] dat de gemiddelde vakman, onder de verwijzing naar de verklaringen van prof. Rosset, chirale HPLC zou proberen en dat de stand van de techniek hem de kolommen verschaft waarmee de scheiding van het racemische citalopram zou lukken. [Eiseres] heeft in de pleitnotitie in eerste aanleg (onder 115) doen aanvoeren dat gesteld dat de vakman, ondanks de bekende beperkingen van chirale HPLC, toch die techniek zou hebben geprobeerd om de enantiomeren van citalopram te scheiden, de vraag rijst hoe hij, wederom met een redelijke verwachting van succes, een bepaald HPLC experiment zou hebben voorgegeven (keuze chirale kolom, mobiele fase, eventuele additieven, flow rate, temperatuur etc.) en concreter, of het waarschijnlijk is dat hij in 1988 daarmee succesvol zou zijn geweest. [Verweerster] heeft volgens [eiseres] niet bestreden dat er in het geval van citalopram, in de stand van de techniek geen enkele concrete pointer is te vinden die zou leiden tot de keuze van chirale HPLC om de enantiomeren van citalopram te verkrijgen, laat staan tot de keuze van één specifieke, of zelfs maar specifiek type, chirale kolom (onder 116). In de paragrafen 129 t/m 137 gaat [eiseres] nader in op de verklaringen van Rosset om vervolgens (onder 138) te concluderen dat de vakman in 1988 geen concrete pointer tot zijn beschikking had die hem ertoe zou hebben gebracht om een bepaalde chirale kolom te gebruiken om de enantiomeren van citalopram te scheiden. De gemiddelde vakman wist volgens [eiseres] dat er een scala aan keuzemogelijkheden was (zowel aan kolommen als aan overige procesparameters) en dat de uitkomst van chirale HPLC experimenten onvoorspelbaar en weinig hoopgevend zouden zijn, zodat hij een andere keuze zou hebben gemaakt dan een chiraal HPLC experiment64.. De rechtbank is aan een oordeel op dat punt niet toegekomen (vgl. rov. 6.27 van het vonnis van de rechtbank van 8 april 200965.) en in hoger beroep is dat punt niet meer verder uitgebouwd; het onderdeel vermeldt in elk geval geen vindplaatsen.

Kennelijk en niet onbegrijpelijk heeft het hof dus de visie van [eiseres] op dit punt gevolgd dat er geen aanwijzing was voor de gemiddelde vakman dat chirale HPLC tot succes zou leiden. Daarbij heeft het hof in rov. 10.6, onder verwijzing naar de verklaring van prof. Zwanenbrug, geoordeeld dat de gemiddelde vakman wellicht de voorkeur zou hebben gegeven aan klassieke resolutie van een precursor boven HPLC, omdat HPLC op de prioriteitsdatum te veel beperkingen had. De stelling van [verweerster], dat dr. Newton in zijn verklaring de verklaring van Rosset bevestigt, is niet voorzien van een vindplaats waar dat door Newton zou zijn verklaard. Daarbij ontbreekt het aan een vindplaats in de gedingstukken waar [verweerster] zich op het standpunt heeft gesteld dat dr. Newton de verklaring van prof. Rosset bevestigt. In zoverre voldoet het onderdeel dan ook niet aan de eisen die de wet aan een klacht stelt (art. 407 lid 2 Rv).

3.34.

Ten slotte valt aan rov. 10.6 geenszins te ontlenen dat klassieke resolutie van desmethylcitalopram voor de gemiddelde vakman voor de hand lag.

Het hof heeft in rov. 10.6, voor zover van belang, geoordeeld dat bij het maken van een keuze voor een precursor de gemiddelde vakman in de stand der techniek geen aanwijzingen in een specifieke richting van onderzoek aantreft. Als de vakman al aan de bekende (racemische) diol-base zou denken, dan rijst naar het oordeel van het hof de vraag of hij de diol-base zou verkiezen boven andere mogelijke precursors, waarbij het hof heeft geoordeeld dat de vakman dan eerder zal denken aan desmethylcitalopram dan aan de diol-base.

3.35.

Alle klachten van het onderdeel falen mitsdien.

3.36.

Onderdeel 3.c klaagt dat het hof in rov. 10.6 er ten onrechte vanuit gaat dat de gemiddelde vakman een keuze moest maken uit verschillende (volgens [eiseres] ten minste tien) precursors, nu dat uitgangspunt onverenigbaar is met de door partijen aangevoerde stellingen en daardoor onbegrijpelijk is. Uit de gedingstukken blijkt volgens het onderdeel dat de diol-base de enige precursor is die tot het gewenste resultaat kon leiden: dr. Newton heeft onbetwist verklaard dat de diol-base het enige chirale (racemische) tussenproduct is dat tijdens de synthese van citalopram volgens EP 943 geïsoleerd kan worden. Omdat chiraliteit is vereist om enantiomeren te kunnen bereiden (door scheiden van het racemisch mengsel), is de diol-base dan ook de enige precursor van citalopram die de vakman ter beschikking stond om te gebruiken als uitgangspunt voor het verkrijgen van escitalopram, Voorts heeft [verweerster] volgens het onderdeel gemotiveerd betwist dat er vele mogelijke derivaten van citalopram bestonden die kandidaat zouden zijn geweest voor splitsing door middel van klassieke resolutie. De beslissingen in de rov. 10.7 en 12 bouwen volgens het onderdeel voort op de onbegrijpelijke, althans ongemotiveerde aanname van het hof in 10.6, zodat deze wegens hetzelfde motiveringsgebrek evenmin in stand kunnen blijven.

3.37.

In rov. 10.3 staat dat [verweerster] naar voren heeft gebracht dat er drie methoden zijn om enantiomeren van een racemaat te scheiden. Voorts volgt uit die rov. dat [verweerster] heeft betoogd dat het in 1998 mogelijk was om door toepassing van klassieke resolutie van desmethylcitalopram en didesmethylcitalopram en omzetting van gesplitste producten, de enantiomeren van citalopram te verkrijgen (vgl. rov. 10.6 ("Immers van deze bekende precursor, die volgens de Generieken ook leidt tot escitalopram (...)")). Het hof verwijst daarvoor naar de pleitnotities van [verweerster] in hoger beroep (onder 239-240). In zoverre heeft dus ook [verweerster] zich op het standpunt gesteld dat er andere precursors bekend waren voor het verkrijgen van escitalopram dan de diol-base.

Voorts heeft het hof (in rov. 10.6) dan wel overwogen dat [eiseres] heeft aangevoerd dat er ten minste tien mogelijke precursoren zijn, maar hij heeft dat niet als vaststaand aangenomen. Het hof heeft wel aangenomen dat er alternatieve precursoren bestaan zijn en dat is, zoals hiervoor reeds overwogen, niet onbegrijpelijk. Het onderdeel is daarom tevergeefs voorgesteld.

3.38.

Onderdeel 3.d klaagt dat het hof van een onjuiste rechtsopvatting uitgaat door op basis van een vergelijking tussen het derivaat desmethylcitalopram en de precursor diol-base in rov. 10.6 tot het oordeel te komen dat de gemiddelde vakman eerder aan de desmethyl-route zou denken dan aan de diol-base, waarna het hof in rov. 10.7 heeft geoordeeld dat de diol-route inventief is en daaruit in rov. 12 concludeert dat de werkwijze van conclusie 6 van [eiseres] voldoet aan het vereiste van inventiviteit. Het hof had volgens het onderdeel bij de beoordeling van de inventiviteit van de werkwijze van conclusie 6 moeten beantwoorden of de stereoselectieve synthese uitgaande van de diol-base een methode was die voor de hand lag en of de vakman daarbij een redelijke succesverwachting had. De omstandigheid dat er nog andere, al dan niet meer voor de hand liggende, routes waren om te proberen escitalopram te bereiden, doet ter beantwoording van die vragen volgens het onderdeel rechtens niet ter zake.

Verder klaagt het onderdeel dat de slotsom van het hof in rov. 10.7 en het eindoordeel in rov. 12 in het licht van de stellingen van [verweerster] c.s niet begrijpelijk of onvoldoende gemotiveerd zijn. Deze stellingen houden kort gezegd in dat het zeer wel mogelijk is dat er verschillende voor de hand liggende methoden zijn om te komen tot een bepaald resultaat. Zelfs in het geval dat aangenomen moet worden dat de vakman eerder zou denken aan een andere route dan de diol-route, en dat deze andere route zelfs meer voor de hand lag dan de diol-route, dan nog volgt daaruit, zonder nadere motivering, die ontbreekt, niet dat de diol-route (wel) inventief is. Voorts betoogt het onderdeel dat de verwijzing in het oordeel van het hof naar de verklaring van dr. Bøgesø niet kan bijdragen aan de juistheid of de begrijpelijkheid van het oordeel van het hof over de inventiviteit van werkwijzeconclusie 6, nu Bøgesø als (mede-)uitvinder op het voorblad van [eiseres]s octrooi staat vermeld. In die verklaring zet dr. Bøgesø de feitelijke werkzaamheden uiteen die hebben geleid tot de resolutie van het racemische citalopram in zijn afzonderlijke enantiomeren. De feitelijke werkzaamheden van de uitvinder kunnen volgens het onderdeel echter niet bijdragen aan het oordeel van het hof dat de uitvinding, of een deel daarvan, inventief is. Het gaat immers om de objectieve bijdrage van de in de conclusies geclaimde uitvinding ten opzichte van alles wat al bestond. Het hof had zich volgens het onderdeel dus de vraag moeten stellen of die bijdrage op de prioriteitsdatum van de gemiddelde vakman inventiviteit vergde.

3.39.

De rov. 10.2 t/m 10.6 moeten in hun onderlinge samenhang worden gelezen.

Het hof heeft in de rov. 10.2 t/m 10.5 overwogen dat de gemiddelde vakman eerst zal proberen citalopram te splitsen met behulp van één van de drie - door [verweerster 1] - genoemde methoden, maar dat er voor de vakman in de stand der techniek geen aanwijzingen zijn op grond waarvan de vakman zou verwachten dat één van die methoden tot succes zou leiden. In rov. 10.6 heeft het hof geoordeeld dat de vakman vervolgens de resolutie van een bekende precursor van citalopram zeker onder ogen zou hebben gezien. De gemiddelde vakman moet daarbij echter niet alleen een keuze moet maken tussen de verschillende methoden voor resolutie van een precursor ((a) klassieke resolutie, b) chirale chromatografie, en c) chirale synthese)), maar ook een keuze maken tussen de verschillende soorten precursors. Bij het maken van een keuze voor een methode voor resolutie van een precursor heeft de gemiddelde vakman naar het oordeel van het hof wellicht een voorkeur voor klassieke resolutie boven HPLC. Bij het maken van een keuze voor een precursor treft de gemiddelde vakman naar het oordeel van het hof in de stand der techniek geen aanwijzingen in een specifieke richting van onderzoek aan. Als de vakman al aan de bekende (racemische) diol-base zou denken, dan rijst naar het oordeel van het hof de vraag of hij de diol-base zou verkiezen boven andere mogelijke precursors, waarbij het hof heeft geoordeeld dat de vakman dan eerder zal denken aan desmethylcitalopram dan aan de diol-base. Voorts zal de gemiddelde vakman naar het oordeel van het hof menen dat het 'knutselen' aan de diol-base zeer wel racemische problemen met zich mee kan brengen.

3.40.

De gemiddelde vakman trof dus in de stand van de techniek geen aanwijzingen aan in een specifieke richting van onderzoek ten aanzien van één van de verschillende precursors. Vervolgens is het hof uitgegaan van de hypothese dat als de gemiddelde vakman al aan de diol-base zou denken, hij toch eerder zou denken aan desmethylcitalopram. Noch de keuze voor de diol-base, noch de keuze voor desmethylcitalopram lag aldus voor de hand. Het hof geeft daarmee geen blijk van een onjuiste rechtsopvatting.

Voorts is het oordeel van het hof in rov. 10.7, dat de gemiddelde vakman die de op zichzelf bekende diol-base als precursor wenst te gebruiken al zoveel keuzen dient te maken - in verband met het ontbreken van duidelijke aanwijzingen in die richting - dat reeds met betrekking tot die eerste stap met recht van een systematisch onderzoek kan worden gesproken dat zeer wel octrooieerbaar kan zijn, en rov. 12, in het licht van de hiervoor geparafraseerde rechtsoverwegingen, niet onbegrijpelijk of ontoereikend gemotiveerd. Ook zonder het oordeel van het hof dat het 'knutselen' aan de diol-base zeer wel racemische problemen met zich mee kan brengen, onder verwijzing naar de verklaring van Bøgesø, houdt het oordeel in de rov. 10.7 en 12 stand.

Het hele onderdeel stuit hierop af.

3.41.

Onderdeel 3.e klaagt dat voor zover verwijzing naar de verklaring van de (mede-)uitvinder dr. Bøgesø in rov. 10.6 ("Immers van deze bekende precursor, die volgens de Generieken ook leidt tot escitalopram, is bekend dat 'it could be readily converted back to Citalopram using straightforward chemical steps which posed no threat to the integrity of the chiral centre or the cyarta group,' (vgl. verklaring dr. Bøgesø, onder 47 en pleitnotities in hoger beroep van de Generieken, onder 236), terwijl een stereoselectieve omzetting van (een enantiomeer van) de diol-base niet bekend is (ook niet uit US-A 4.650.884), zodat de vakman eerder aan desmethylcitalopram zal denken dan aan de diol-base.") al zou kunnen bijdragen aan de inventiviteitsbeoordeling, dan heeft te gelden dat [verweerster] geadstrueerd heeft betoogd dat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum inzag dat dat evengoed gold voor de diol-base. Ook van het in zijn enantiomeren gesplitste diol kon citalopram worden gemaakt. Voorts heeft het hof in rov. 11.4 geoordeeld dat 'opvallend is dat toen [eiseres] eenmaal bedacht had de diol route weer op te pakken, (...), het vrijwel onmiddellijk gelukte via deze route het gewenste escitalopram in handen te krijgen' en dat de toepassing van de in conclusie 6 beschreven nucleofiele substitutiereactie 'het toepassen van algemene vakkennis´ is (ook rov. 11.4). De verwijzing naar de verklaring van dr. Bøgesø is volgens het onderdeel dan ook geen begrijpelijke, althans geen voldoende onderbouwing voor het oordeel in rov. 10.6, dat de vakman voor het verkrijgen van escitalopram eerder aan desmethylcitalopram zou denken dan aan de diol-base als uitgangsmateriaal.

Voorts klaagt het onderdeel dat het hof met zijn oordeel, dat de gemiddelde vakman op grond van de structuur van de diol-base zou menen dat het 'knutselen' zeer wel racemisatieproblemen met zich mee zou kunnen brengen, blijkt geeft van een onjuiste rechtsopvatting. Het hof gaat er kennelijk vanuit dat de vakman enkel die experimenten zou uitvoeren waarbij hij geen problemen verwachtte, hetgeen een rechtens onjuiste toepassing is van de problem-and-solution-approach. Als een vakman volgens het onderdeel problemen verwacht, is daarmee niet gegeven dat hij dus geen redelijke kans op succes verwacht. Een redelijke succesverwachting kan ook bestaan als de vakman problemen zou voorzien, of als hij zou voorzien dat de problemen niet optreden, of als hij zou voorzien dat mogelijk is dat de problemen overkomelijk zijn. Daarbij is volgens het onderdeel nog van belang dat het hof niet heeft vastgesteld dat de vakman zou menen dat de door het hof genoemde problemen met racemisatie onoverkomelijk zouden zijn.

Ook heeft [verweerster] volgens het onderdeel uitvoerig, aan de hand van meerdere handboeken, betoogd dat stereoselectieve synthese (ringsluiting) een standaardmethode is voor het proberen te verkrijgen van de zuivere enantiomeren van een racemaat, hetgeen het hof ook heeft aanvaard. Deze methode is voor de vakman dan ook 'obvious to try', zodat het oordeel van het hof, in rov. 10.6 dat de gemiddelde vakman zijn onderzoek naar de diol-route via de intramoleculaire ringsluitingsreactie desondanks niet zou voortzetten, onbegrijpelijk of onvoldoende is gemotiveerd. Uit de gedingstukken volgt immers dat racemisatie alleen optreedt in een zuurmilieu, terwijl de ringsluitingsreactie van conclusie 6 nu juist in een basisch milieu plaatsvindt.

Ten slotte is het oordeel van het hof, onder verwijzing naar de verklaring van dr. Bøgesø, dat de monoester bij bepaalde reactietemperaturen niet stabiel genoeg zou zijn voor scheiding voor de keuze van desmethylcitalopram in plaats van de diol-base niet begrijpelijk of onvoldoende gemotiveerd, nu conclusie 6 niet beperkt is tot het gebruik van de monoester van Mosher's zuur. Vaststaat immers dat wanneer van het gesplitste diol gebruik wordt gemaakt, dat eenvoudig kon worden verkregen door klassieke resolutie van het racemisch diol, de spontane stereoselectieve ringsluitingsreactie zonder problemen met de stabiliteit verloopt, zoals het hof in de rov. 11.2 t/m 11.4 overweegt.

3.42.

Het onderdeel ziet er ten onrechte aan voorbij dat het hof, alvorens in te gaan op de vraag of de gemiddelde vakman eerder aan desmethylcitalopram zal denken dan aan de diol-base, heeft overwogen dat de gemiddelde vakman in de stand van de techniek geen aanwijzingen aantrof in een specifieke richting van onderzoek ten aanzien van één van de verschillende precursors, naast de keuze voor een methode voor resolutie van een precursor. Het onderdeel stuit hierop in zijn geheel af (zie ook onderdeel 3.d).

3.43.

Onderdeel 3.f betoogt dat het hof in rov. 12 blijkt geeft van een onjuiste rechtsopvatting door de voordelen van die werkwijze, zoals beschreven in conclusie 6, te laten meewegen in de beoordeling of conclusie 6 voldoet aan het vereiste van inventiviteit. Bij die beantwoording van die vraag is volgens het onderdeel niet relevant dat de uitvinding een zogenaamd bonus-effect heeft. Voorts klaagt het onderdeel dat het oordeel van het hof onbegrijpelijk, althans niet voldoende is gemotiveerd. Het hof laat volgens het onderdeel na inzichtelijk te maken op welke voordelen het doelt, en waarom en hoe deze voordelen bijdragen aan de inventiviteit van de werkwijze beschreven in conclusie 6. Dit klemt volgens het onderdeel temeer daar het hof in rov. 8.8 zelf heeft geoordeeld dat de beweerde verbeterde werking van escitalopram als antidepressivum een bonus-effect is dat geen inventiviteit kan verschaffen.

3.44.

Art. 56 EOV bepaalt, voor zover van belang, dat een uitvinding als het resultaat van uitvinderswerkzaamheid wordt aangemerkt, indien zij voor een deskundige niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek. Bij het beoordelen van die uitvinderswerkzaamheid (inventiviteit) kunnen ook secundaire aanwijzingen/indicatoren van belang zijn. In de Case Law of the Boards of Appeal of the European Patent Office van juli 2010, staat onder Deel I.D.9 (p. 213 t/m 214):

"9. Secondary indicia in the assessment of inventive step

I.D.9. Secondary indicia in the assessment of inventive step

9.1.

General issues

According to established case law of the boards of appeal, a mere investigation for indications of the presence of inventive step is no substitute for the technically skilled assessment of the invention vis-à-vis the state of the art pursuant to Art. 56 EPC. Where such indications are present, the overall picture of the state of the art and consideration of all significant factors may show that inventive step is involved but this need not necessarily always be the case (see T 24/81, OJ 1983, 133 and T 55/86). Secondary indicia of this kind are only of importance in cases of doubt, i.e. when objective evaluation of the prior art teachings has yet to provide a clear picture (T 645/94, T 284/96, T 71/98, T 323/99, T 877/99). Indicia are merely auxiliary considerations in the assessment of inventive step (T 1072/92, T 351/93).

In T 754/89 - "EPILADY" the board detailed its reasons for ruling that an inventive step was involved. Although factors such as commercial success, the overcoming of prejudice, the age of the documents cited, the cost of advertising and the creation of a new market segment, the satisfaction of a long-standing need, the existence of imitations and forms of infringement had received considerable attention, particularly in the parties' written submissions, the technical facts of the case were such that secondary indications of inventive step had lost any relevance.

In T 915/00 the board held that commercial implementation, licensing and the recognition of the inventor's merits by the scientific community constituted further convincing secondary indicia for the presence of inventive step."

De aanwezigheid van secundaire indicatoren kan dus een aanwijzing vormen voor uitvinderswerkzaamheid, maar vormt geenszins een vervanging voor de technisch deskundige beoordeling van de uitvinding ten opzichte van de stand van de techniek (art. 56 EOV). Als dergelijke indicatoren aanwezig zijn, kan de stand van de techniek en rekening houdend met alle belangrijke factoren maken dat sprake is van uitvinderswerkzaamheid, maar dit hoeft niet altijd het geval te zijn. Secundaire indicatoren zijn alleen van belang in geval van twijfel, dat wil zeggen wanneer objectieve evaluatie van de stand van de techniek geen duidelijk beeld geeft. Bij de beoordeling van uitvinderswerkzaamheid vormen secundaire indicatoren dan ook slechts aanvullende overwegingen.

3.45.

Eén van die secundaire indicatoren vormt het bonus-effect. In de Case Law of the Boards of Appeal of the European Patent Office van juli 2010, staat over 'surprising effect - bonus effect' onder Deel I.D.9 (p. 219 t/m 221), voor zover van belang, vermeld:

"9.8. Surprising effect - bonus effect

An effect which may be said to be unexpected can be regarded as an indication of inventive step (T 181/82, OJ 1984, 401). However, certain preconditions have to be met. In T 21/81 (OJ 1983, 15) the board considered that if, having regard to the state of the art, it would already have been obvious for a skilled person to arrive at something falling within the terms of a claim, because an advantageous effect could be expected to result from the combination of the teachings of the prior art documents, such claim lacked inventive step, irrespective of the circumstance that an extra effect (possibly unforeseen) was obtained (see T 365/86, T 350/87, T 226/88). This case law was also confirmed in T 69/83 (OJ 1984, 357). Where, because of an essential part of the technical problem being addressed, the state of the art obliged a skilled person to adopt a certain solution, that solution was not automatically rendered inventive by the fact that it also unexpectedly solved part of the problem. Therefore, an unexpected bonus effect does not confer inventiveness on an obvious solution (T 231/97). If it is obvious for the skilled person to combine prior art teachings in order to solve an essential part of the problem, the presence of even an unexpected extra effect allowing another part of the problem to be solved at the same time does not in principle imply the presence of inventive step (T 170/06).

Furthermore, in T 192/82 (OJ 1984, 415) the board stated that the skilled person had to be free to employ the best means already available for his purposes, although the use of means leading to some expected improvements might well be patentable in relying on an additional effect, provided this involved a choice from a multiplicity of possibilities. The lack of alternatives in this respect might therefore create a "one-way-street" situation leading to predictable advantages which remained obvious in spite of the existence of some unexpected "bonus" effect. The board also pointed out in T 506/92 that an additional effect achieved inevitably by the skilled person on the basis of an obvious measure without any effort on his part simply represented a bonus under EPO case law which could not substantiate inventive step, even as a surprising effect (see also T 766/92, T 431/93, T 703/93, T 681/94, T 985/98, T 794/01).

The board in T 936/96 held that, once a realistic technical problem had been defined and once it had been established that a particular solution to such a problem would have been envisaged by a skilled person in the light of the relevant state of the art, that solution could not be said to involve an inventive step, and this assessment was not altered by the fact that the claimed invention inherently also solved further technical problems. In the case in point the claimed surprising effect could not be regarded as an indication of the presence of an inventive step.

In T 227/89 the board stated that in determining which effect was crucial and which was merely accidental (the so-called "bonus effect"), a realistic approach had to be taken, considering the relative technical and practical importance of those effects in the circumstances of a given case (see also T 732/89 and T 729/90). When assessing chemical substances for inventive step, it is often their surprising properties that are considered (see in this connection T 20/83, OJ 1983, 419).

In T 848/94 the solution of the existing technical problem required a combination of measures that was not suggested by the prior art in such a manner that it would have been adopted by the person skilled in the art. Therefore, the person skilled in the art was not in a "one-way-situation".

In T 154/87 it was pointed out that the achievement of a surprising effect was no precondition for the existence of inventive step. All that was necessary was to ascertain that the respective subject-matter could not be derived by the skilled person in an obvious manner from the available prior art (T 426/92, T 64/94, T 960/95, T 524/97).

In T 551/89 the board stated that an effect which was to be expected as the result of an obvious measure could not contribute to recognition of the required inventive step, even if the scale of this effect was surprising to the skilled person. In this case an effect whose scale surpassed the skilled person's hopes merely represented a bonus effect following inevitably from the use of an obvious measure and obtained by the skilled person without any inventive effort on his part (T 506/92, T 882/94)

(...)"

3.46.

Ook in deel G, hfst. VII, par. 10 van de Guidelines for Examination in the European Patent Office (2012), valt het bonus-effect onder de secundaire indicatoren. Par. 10.2 van die Guidelines vermeldt:

"10.2. Unexpected technical effect; bonus effect

An unexpected technical effect may be regarded as an indication of inventive step. It must, however, derive from the subject-matter as claimed, not merely from some additional features which are mentioned only in the description. However, if, having regard to the state of the art, it would already have been obvious for a skilled person to arrive at something falling within the terms of a claim, for example due to a lack of alternatives thereby creating a "one-way street" situation, the unexpected effect is merely a bonus effect which does not confer inventiveness on the claimed subject-matter (see T 231/97 and T 192/82)."

3.47.

In het onderdeel wordt ter onderbouwing van de klacht verwezen naar T 21/81 (voornoemd) en naar de Guidelines for Examination in the European Patent Office, deel C, hfst. IV, par. 11.10.2 van april 2010, thans deel G, hfst. VII, par. 10.2 van juni 2012. Ook verwijst het onderdeel naar twee vonnissen van de rechtbank 's-Gravenhage. In het vonnis van die rechtbank van 23 november 2011, IEF 10546, BIE 2012, 1, heeft de rechtbank in rov. 4.20 overwogen dat een bonuseffect de voor de hand liggende combinatie in die zaak niet alsnog inventief kan maken. Bij vonnis van 26 januari 2001, IEF 9370, IER 2011, 31 m.nt. FE heeft die rechtbank in de rov. 4.24 t/m 4.30 kort gezegd geoordeeld dat het 'bonuseffect' bij de beoordeling van de inventiviteit buiten beschouwing dient te blijven, omdat het nu eenmaal optreedt als de gemiddelde vakman de stand van de techniek volgt.

3.48.

De omstandigheid dat een bonus-effect nimmer van belang is bij de beoordeling van de inventiviteit van een uitvinding gaat een stap te ver en kan ook niet uit de Guidelines en jurisprudentie van het EPO worden afgeleid. Onder voorwaarden kan een bonus-effect een aanvullende overweging bij de beoordeling voor inventiviteit vormen.

Het hof heeft in het onderhavige geval in rov. 10.7 overwogen dat reeds met betrekking tot het toepassen van de diol-base als precursor van een systematisch onderzoek kan worden gesproken dat zeer wel octrooieerbaar kan zijn. In rov. 12 heeft het hof geoordeeld dat de inventiviteit van werkwijzeconclusie 6 is gelegen in het toepassen van de diol-base als tussenproduct. De keuze voor de diol-base is voor de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum dus niet voor de hand liggend. Vervolgens heeft het hof deze omstandigheid in verband gebracht met de in het octrooischrift beschreven secundaire indicatoren: de hoge optische zuiverheid van 99,6% voor escitalopram en een vlot verlopende ringsluiting onder milde reactie-omstandigheden. Deze omstandigheden tezamen maken naar het oordeel van het hof dat werkwijzeconclusie 6, als geheel, voldoet aan het vereiste van inventiviteit. Van een situatie als bedoeld in T 21/81 en de genoemde vonnissen van de rechtbank 's-Gravenhage is dus geen sprake, noch van een 'one-way-street'-situatie.

3.49.

Het hof heeft, anders dan de klacht betoogt, de voordelen vermeld: hoge optische zuiverheid van escitalopram en een vlot verlopende ringsluiting onder milde reactieomstandigheden. Die voordelen die beschreven staan in het octrooischrift, vloeien mede voort uit de geclaimde werkwijze en vormen een aanvullende indicatie voor de inventiviteit van conclusie 6. De verwijzing naar rov. 8.8 mist doel, omdat het hof in die rechtsoverweging slechts over de inventiviteit van de conclusies 1 t/m 5 heeft geoordeeld, de stofconclusies, en de voordelen in dat geval niet in het octrooischrift stonden vermeld.

De klacht is daarmee vruchteloos voorgesteld.

3.50.

Onderdeel 4, dat zich richt tegen rov. 13, klaagt dat voor zover het hof op juiste en begrijpelijke wijze heeft geoordeeld dat conclusie 6 inventief is, het hof ten onrechte heeft geoordeeld dat conclusie 7 inventief is. Het hof overweegt in genoemde rechtsoverweging:

"13.

Wat betreft conclusie 7 wordt opgemerkt dat deze conclusie onder bescherming stelt het afzonderlijke (-)-enantiomeer van de (bekende racemische) diol-base. Dit enantiomeer is nieuw (zie hiervoor onder 9). Aangezien de inventiviteit van conclusie 6 is gelegen in de keuze van de diol-base als uitgangsstof, is ook de door klassieke resolutie daaruit verkrijgbare en als tussenproduct in de werkwijze volgens conclusie 6 toepasbare (-)-enantiomeer inventief."

De klachten van het onderdeel zijn in de onderdelen 4.a t/m 4.b uitgewerkt.

3.51.

Onderdeel 4.a klaagt dat het hof in rov. 13 blijkt geeft van een onjuiste rechtsopvatting, nu het hof bij de beoordeling van conclusie 7 niet afzonderlijk heeft beoordeeld wat voor deze conclusie de meest nabije stand van de techniek is. Bij het beoordelen van de inventiviteit van een octrooi dient immers voor iedere conclusie afzonderlijk de meest nabije stand van de techniek te worden bepaald met behulp van de problem-and-solution-approach. Het onderdeel klaagt verder dat het oordeel niet toereikend is gemotiveerd. [Verweerster] heeft gemotiveerd betoogd dat EP 943 moet worden geïdentificeerd als de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 7, hetgeen [eiseres] in hoger beroep heeft bestreden, zodat het hof niet zonder nadere motivering, die ontbreekt, tot het oordeel kon komen dat conclusie 7 inventief is.

3.52.

De Case Law of the Boards of Appeal of the European Patent Office, 2010, vermeldt onder D.8.8.4, p. 204-205:

"8.8.4. Intermediate products

In key decision T 22/82 (OJ 1982, 341) the board ruled that the preparation of new intermediates for a surprisingly advantageous complete process for the preparation of known and desired end products was inventive.

Again in T 163/84 (OJ 1987, 301) intermediate chemical products were held to be patentable on the grounds that their further processing to the known end products involved an inventive step. The board however held that a new chemical intermediate did not become inventive merely because it was prepared in the course of an inventive multistage process and was further processed to a known end-product; there had to be other factors as well, such as that the process for preparing the new intermediate had enabled it to be prepared for the first time and had done so inventively and other methods of preparing it had appeared to be ruled out.

In T 648/88 (OJ 1991, 292) the board disagreed with the view expressed in T 163/84, pursuing instead the line taken in T 22/82. An intermediate intended for the preparation of a known end-product was deemed to be inventive if its preparation took place in connection with inventive preparation or inventive further processing or in the course of an inventive complete process.

In T 1239/01 the board confirmed that an intermediate intended for the preparation of a known end-product is deemed to be inventive if its preparation took place in the course of an inventive complete process.

(...)"

3.53.

De conclusies 6 t/m 7 van EP 066 luiden:

"6.

Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit het op stereoselectieve wijze omzetten van het (-)-4-[4-{dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hy(iroxy-l-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril of een monoëster daarvan in het (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'fluorfenyl)-1-3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, dat als zodanig of als niet-toxisch zuuradditie-zout daarvan geïsoleerd wordt.

7.

Het (-)-enantiomeer van de verbinding 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxy-l-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril of ester van dat (-)-isomeer, welke ester volgens de algemene formule 2 is, waarvan R een labiele ester-groep is."

Het hof heeft (in rov. 10.2) bij de beoordeling van de inventiviteit van conclusie 6, voor zover van belang, geoordeeld dat EP 943 niet als de meest nabije stand van de techniek wordt aangemerkt, omdat in EP 943 het (-)-enantiomeer van de diol-base in het geheel niet is genoemd. Voorts laat [verweerster] naar het oordeel van het hof door uit te gaan van EP 943 de impliciet in conclusie 6 gelezen keuze van de diol-base II geheel buiten beschouwing, hetgeen niet terecht is omdat uit het octrooi blijkt dat het (-)-enantiomeer nu juist daaruit wordt verkregen. Vervolgens heeft het hof het artikel van Smith aangemerkt als de meest nabije stand van de techniek en naar aanleiding van het voorgaande conclusie 6 geherformuleerd: de werkwijze voor het bereiden van escitalopram, met het kenmerk, dat: a) bij de bereiding wordt uitgegaan van (de op zichzelf bekende) diol-base II, b) het (-)-enantiomeer van de diol-base II wordt bereid of een monoester daarvan, en c) dit (-)-enantiomeer of monoester op een stereoselectieve wijze in escitalopram wordt omgezet.

In de bestreden rechtsoverweging heeft het hof geoordeeld dat conclusie 7 het afzonderlijke (-)-enantiomeer van de (bekende) racemische diol-base onder bescherming stelt. Dit enantiomeer is naar het oordeel van het hof nieuw en aangezien de inventiviteit van conclusie 6 is gelegen in de keuze van de diol-base als uitgangsstof, is ook het door klassieke resolutie daaruit verkrijgbare en als tussenproduct in de werkwijze volgens conclusie 6 toepasbare (-)-enantiomeer inventief.

3.54.

Het hof heeft de werkwijze van conclusie 6 inventief geacht (vgl. de rov. 10.7 en 12 van het bestreden arrest). Conclusie 7 beschrijft het (-)-enantiomeer dat onderdeel is van de werkwijze als geclaimd in conclusie 6 en uit de diol-base wordt verkregen. Nu het (-)-enantiomeer als tussenproduct onderdeel uitmaakt van de inventieve werkwijze als neergelegd in conclusie 6 voor de bereiding van escitalopram is dus ook het (-)-enantiomeer inventief. In deze situatie kon het hof aldus volstaan met verwijzing naar zijn beoordeling van de inventiviteit van conclusie 6.

Het onderdeel faalt dus.

3.55.

Onderdeel 4.b betoogt dat uit de stukken van het geding volgt dat EP 943 de racemische diol-base beschrijft die als precursor in de synthese van citalopram wordt gebruikt. Conclusie 7 beschrijft diezelfde diol-base, doch nu slechts het (-)-enantiomeer daarvan. [Verweerster] heeft volgens het onderdeel betoogd dat EP 943 de 'most promising springboard' voor conclusie 7 vormt, omdat het enige dat de vakman, uitgaande van EP 943, te doen staat om te komen tot conclusie 7, het scheiden van de enantiomeren van de diol-base is. Het hof heeft in rov. 11.2 terecht overwogen dat de gemiddelde vakman dat kan op basis van zijn algemene vakkennis door middel van klassieke resolutie. [Eiseres] heeft volgens het onderdeel niet bestreden dat de vakman op basis van klassieke resolutie in staat was tot het scheiden van de enantiomeren van de diol-base. Uit die stukken volgt tevens dat Smith enkel het (+)-enantiomeer van citalopram bespreekt, maar niet de diol-base, terwijl [eiseres] bij de rechtbank heeft erkend dat "[n]iets in Smith leert de vakman hoe hij escitalopram in handen kan krijgen.' In het licht hiervan is volgens het onderdeel het (impliciete) oordeel van het hof in rov. 13, dat Smith de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 7 vormt, niet voldoende begrijpelijk gemotiveerd.

Het onderdeel vervolgt dat voor zover het hof heeft geoordeeld dat Smith voor conclusie 7 de meest nabij gelegen stand van de techniek vormt, het buiten de grenzen van de rechtsstrijd is getreden. Noch [verweerster], noch [eiseres] heeft ooit betoogd dat Smith de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 7 is. [Verweerster] heeft betoogd dat EP 943 de meest nabij gelegen stand van de techniek is en in hoger beroep heeft [eiseres] weliswaar betwist dat EP 943 het juiste uitgangspunt was, maar zij heeft zich niet op het standpunt gesteld dat Smith de meest nabije stand van de techniek voor conclusie 7 zou zijn. Ter onderbouwing daarvan heeft [eiseres] enkel gesteld dat EP 943 over een ander probleem dan conclusie 7 en daarbij niet het argument gevoerd dat Smith voor conclusie 7 de meest nabij gelegen stand van de techniek zou zijn. [Eiseres] heeft volgens het onderdeel niet gesteld welk document dan wel de meest nabij gelegen stand van de techniek vermeldt. Art. 24 Rv en het beginsel van hoor en wederhoor stonden er dan ook aan in de weg dat het hof Smith heeft aangewezen als de meest nabije stand van de techniek voor de beoordeling van de inventiviteit van conclusie 7, althans heeft het hof zijn keuze in rov. 13 als meest nabije stand van de techniek voor conclusie 7, gelet op het partijdebat niet voldoende gemotiveerd. Ook heeft [eiseres] uitdrukkelijk erkend dat EP 943 de meeste technische kenmerken met conclusie 7 van EP 066 gemeen heeft. Ook in dat licht is het oordeel van het hof zonder nadere motivering, die ontbreekt, niet begrijpelijk.

3.56.

Het onderdeel faalt op de gronden als vermeld onder onderdeel 4.a.

Middel B: nietigheid aanvullend beschermingscertificaat (ABC)

3.57.

Het middel omvat twee onderdelen en wordt voorafgegaan door een inleiding. De inleiding bevat geen klacht(en).

3.58.

Onderdeel 1, dat wordt voorafgegaan door een inleiding, klaagt in de kern dat het hof er in de rov. 18.4 t/m 18.7 ten onrechte vanuit is gegaan dat een stof een nieuw product is in de zin van art. 1 onder b Verordening 469/2009, wanneer die stof in octrooirechtelijk opzicht nieuw is. Het hof overweegt in genoemde rechtsoverwegingen en in de daaraan voorafgaande rov. 17.8 t/m 18.366.:

"17.8

Volgens de Generieken dient het ABC nr. 300155 ook nietig te worden verklaard op grond van artikel 15, lid 1 sub a jo. artikel 3 sub c en 3 sub d Verordening (zie hiervoor onder 17.1, sub 2 (i)) en 2 (iii)).

De Generieken hebben namelijk vastgesteld dat [eiseres] reeds een ABC nr. 970031 heeft verkregen voor het 'product' 'Citalopram, desgewenst in de vorm van een zuuradditiezout met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur, in het bijzonder het hydrobromide.' (zie prod.23 in hoger beroep van de Generieken).

Dat ABC is gebaseerd op het Nederlands octrooi nr 192451. Als eerste vergunning voor het in de handel brengen van het product als geneesmiddel ('Cipramil') waren ingeroepen:

-

in Nederland op 16 april 1997 onder nrs RVG 19592, 19593 en 19594 en

-

voor de EG in Denemarken op 30 januari 1989 onder nrs 13248, 13249 en 13250.

De werkzame stof van de geneesmiddelen 'Cipralex' en 'Lexapro', welke bestaat uit escitalopram-oxalaat is, naar de Generieken betogen, dezelfde als de werkzame stof van het geneesmiddel Cipramil, dat bestaat uit citalopram-hydrobromide; anders gezegd: de (feitelijk werkzame) basisverbindingen escitalopram en citalopram zijn hetzelfde 'product' in de zin van de verordening (zie hierna onder 18.3).

Het onderhavige ABC nr. 300155 is dan verkregen met verwijzing naar een vergunning voor het in de handel brengen die niet de eerste was voor het betrokken 'product', terwijl voor het 'product' ook al eerder een ABC was verkregen en wel ABC nr. 970031, aldus de Generieken.

18.1

In deze zaak is daarmee in feite aan de orde de uitleg van het begrip 'product' als bedoeld in artikel 1, sub b Verordening.

18.2

Ter verkrijging van het ABC nr. 970031 ten name van [eiseres] is als basisoctrooi ingeroepen het Nederlandse octrooi 192 451 (prod. 3 in prima van de Generieken), dat zoals hierboven reeds aan de orde is geweest, betrekking heeft op racemisch citalopram, derhalve een mengsel van het S(+)-enantiomeer (escitalopram) en het R(-)-enantiomeer in een verhouding van 1:1, waarbij volgens het onderhavige octrooi EP'066 (blz. 3, regels 14-15) 'almost the entire 5-HT uptake inhibition resided in the (+)- citalopram-enantiomer.'

18.3

Volgens de Generieken staat daarmee vast dat de werkzame stof in beide geneesmiddelen escitalopram is en er dus sprake is van hetzelfde 'product'. Ter ondersteuning van deze stelling hebben de Generieken erop gewezen dat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) - binnen het regime van het stelsel van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen - inhoudelijk heeft geoordeeld dat ten opzichte van citalopram escitalopram geen 'NAS' ('New Active Substance' of 'New Chemical Entity', hof ) is (pleitnotities in hoger beroep van de Generieken).

Met betrekking tot het voorgaande hebben de Generieken voorts opgemerkt (pleitnotities in hoger beroep, onder 99) 'dat het begrip NAS (...) een andere betekenis heeft dan een nieuwe stof in het octrooirecht. Een stof kan octrooirechtelijk nieuw zijn, maar niet als NAS worden beschouwd in het kader van de geneesmiddelenwetgeving.'

18.4

Dit doet dan de vraag rijzen bij welke betekenis in het ABC-recht dient te worden aangeknoopt bij de uitleg van het begrip 'product' volgens artikel 1, sub b) Verordening, wanneer dit staat voor 'werkzame stof' (van een geneesmiddel).

Naar het oordeel van het hof is een aanvullend beschermingscertificaat weliswaar een beschermingstitel sui generis, maar feitelijk is een ABC een verlenging van het basisoctrooi doch slechts voor die werkzame stof waarvoor als geneesmiddel een marktvergunning is verkregen. Het ligt dan ook voor de hand om bij de uitleg van het begrip 'product' uit te gaan van het begrip 'werkzame stof' zoals dat in het octrooirecht wordt gebruikt. Dat dit juist is wordt bevestigd in de Toelichting van de Europese Commissie bij de Verordening nr.1768/92) onder 28, document COM90. 101 def.-SYN 255 (Brussel, 11 april 1990, waarnaar wordt verwezen in de hierna te noemen beschikking van het Hof van Justitie EU van 25 november 2011): 'Daarom past de term 'produkt' niet bij de betekenis van farmaceutische specialiteit of geneesmiddel in ruime zin, maar slechts bij de enge betekenis van produkt, van het octrooirecht, dat, op chemisch en farmaceutisch gebied toegepast, overeenkomt met het werkzaam beginsel.'

Daarvoor pleit ook dat de afgifte van een certificaat is opgedragen aan de in artikel 9 lid 1 Verordening bevoegde autoriteit, zijnde de dienst voor de industriële eigendom en niet de autoriteit die de markttoelatingen afgeeft.

In beginsel zijn de oordelen van de vergunningverlenende autoriteiten met betrekking tot het begrip werkzame stof genomen in het kader van de geneesmiddelenwetgeving dus niet bepalend.

Het hof merkt op dat, voor zover de Generieken hebben aangevoerd dat de Zweedse autoriteit (mogelijk) op het verkeerde been is gezet door de inkleding van [eiseres]'s vergunningaanvrage voor escitalopram als een vergunningaanvrage voor een 'NAS', dat evenwel geen inhoudelijke beoordeling daarvan door de Zweedse autoriteit heeft plaatsgevonden en dat het CBG in zijn beslissing van 25 februari 2010 (in een andere zaak, hof) heeft geoordeeld dat escitalopram geen 'NAS' is maar een zgn.'line-extension', dat oordeel van het CBG in die (andere) zaak voor de betekenis van 'product' in de onderhavige zaak niet bepalend is en daarom buiten beschouwing moet blijven. Het door de Generieken genoemde arrest C-127/00 van 11 december 2003 heeft slechts betrekking op de uitleg van artikel 19 - de overgangsbepaling - van Verordening nr. 1768/92 en is hier evenmin van belang.

18.5

Zoals hierboven uiteengezet, is in de uitspraak T 296/87 van de TKvB beslist dat een enantiomeer (in casu escitalopram) ten opzichte van het racemaat (citalopram) nieuw is in de zin van artikel 541. EOV, waarbij de nieuwheid gelegen is in de specifieke ruimtelijke configuratie ('Raumform') van escitalopram. Hiervan uitgaande zijn escitalopram en citalopram 'andere' werkzame stoffen, zodat er naar het oordeel van het hof sprake is van andere 'producten' in de zin van de definitie van artikel 1 Verordening. ABC nr. 300155 betreft dan ook een 'ander' product dan ABC nr. 970031.

18.6

Hetgeen hierboven onder 18.1-18.4 is overwogen brengt mee, dat [eiseres] voor het (huidige) ABC nr. 300155 een beroep heeft gedaan op de juiste (eerste) marktvergunningen (die welke zijn afgegeven voor de geneesmiddelen Cipralex/ Lexapro) en dat voor escitalopram niet eerder een ABC is verkregen. Hiermee is tevens voldaan aan de vereisten van artikel 3 sub c en sub d Verordening.

ABC nr. 300155, verleend voor het 'product' 'Escitalopram, desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, in het bijzonder escitalopramoxalaat', is geldig (binnen de grenzen van de door het (beperkte) basisoctrooi verleende bescherming (vgl. artikel 4 Verordening nr. 269/2009 met als opschrift 'Voorwerp van de bescherming').

18.7

Ten slotte hebben de Generieken een beroep gedaan op het arrest C-258/99 van het HvJ EG van 10 mei 2001 (BASF AG tegen Bureau voor de Industriële Eigendom (BIE)) (prod.19 in hoger beroep van de Generieken) waarin volgens de Generieken in een analoog geval als het onderhavige is geoordeeld dat sprake was van dezelfde 'producten'.

Het BASF-arrest betreft Verordening (EG) nr. 1610/96 van het Europees Parlement en de Raad van 23 juli 1996 betreffende de invoering van een aanvullend beschermingscertificaat voor gewasbeschermingsmiddelen. In artikel 1 van die Verordening zijn onder 'Definities' enige specifieke omschrijvingen gegeven die in de onderhavige Verordening 469/2009 niet voorkomen, waaronder de definitie sub 2: 'stoffen': chemische elementen of verbindingen daarvan, zoals die in de natuur voorkomen, of zoals die industrieel worden vervaardigd, met inbegrip van alle verontreinigingen die onvermijdelijk bij het fabricage proces ontstaan.'

Uit het arrest blijkt dat op 27 februari 1967 aan BASF een Nederlandse marktvergunning werd verleend voor het gewasbestrijdingsmiddel 'Pyramin' met als werkzame stof chloridazon, dat bestaat uit twee verbindingen, te weten (ten hoogste) 80% 4-amino-5-chloor-1-fenyl-pyridazon-6 en (ten minste) 20% 5-amino-4-chloor-1-fenyl-pyridazon-6. De eerste verbinding is de werkzame verbinding, de tweede verbinding, die een isomeer is van de eerste, is niet of nauwelijks werkzaam en moet dan ook als een verontreiniging worden beschouwd.

Hieruit is af te leiden dat de structuur van de beide verbindingen was opgehelderd; het gaat dus om twee bekende verbindingen; met andere woorden, chloridazon is een bekende werkzame stof.

Voorts volgt uit het arrest dat BASF een nieuwe en inventieve werkwijze heeft geoctrooieerd (in het door de Generieken geraadpleegde, doch niet ten processe overgelegde octrooi EP 0.026. 847), waarmee het bekende chloridazon in een meer zuiver vorm wordt bereid (90 % werkzame verbinding en 10% verontreiniging).

Het 'nieuwe' chloridazon (90/10) onderscheidt zich dus van het 'oude' chloridazon (80/20) slechts in zuiverheid, waarvan de TKvB in T 990/96 heeft bepaald (zie hierboven 14.4): 'Purity of chemical compound no new element', hetgeen in de hierboven weergegeven definitie van 'stoffen' in Verordening nr. 1610/96 nog eens in andere bewoordingen is neer- gelegd.

De gelijkenis met het geneesmiddel 'Citalopram' dringt zich op.

Ook voor citalopram is een marktvergunning afgegeven, terwijl ook citalopram bestaat uit twee verbindingen, te weten 50% S-citalopram en 50% R-citalopram, van welke verbindingen de vakman de ruimtelijke structuur eenvoudig kan 'tekenen' (zie hierboven het artikel van D.F. Smith van 1985).

[Eiseres] heeft eveneens een nieuwe en inventieve werkwijze gevonden waarmee de S-enantiomeer (of de R-enantiomeer) in een meer zuivere vorm wordt bereid (optische zuiverheid 99.6%, resp. 99.9%, zie octrooi blz. 6, regels 1-8). Met de Generieken zou men kunnen menen dat de uitspraak T 990/96 ook hier geldt: 'Purity of chemical compound no new element'. Derhalve de zuiverheid maakt de S-enantiomeer nog niet tot een nieuw 'product'.

Daarmee houdt de gelijkenis tussen de BASF- en de onderhavige zaak evenwel op. Immers, de nieuwheid van de S-enantiomeer is in het onderhavige geval niet (alleen maar) gelegen in de hogere zuiverheid, maar volgens de uitspraak van de TKvB in T 296/87 (ook of juist) in de ruimtelijke vorm van het S-enantiomeer.

Weliswaar kan de vakman de ruimtelijke vorm van de S- en R-enantiomeer wel weergeven, maar daarmee is niet bekend of de S- of R-enantiomeer de (+)- of (-) enantiomeer is en evenmin welke van de twee de werkzame verbinding is en, of er een niet of nauwelijks werkzame verbinding is die als een verontreiniging dient te worden beschouwd (vgl. hierboven onder, Prof Ariëns (1986): 'isomeric ballast'). Met andere woorden, het bekende citalopram bestaat - in tegenstelling tot chloridazon - uit twee niet bekende verbindingen (met een niet opgehelderde ruimtelijke structuur). De gevonden werkwijze maakt het nu mogelijk de ruimtelijke structuur van de S-enantiomeer (expliciet) vast te stellen. In die 'nieuwe' (nog niet eerder opgehelderde) ruimtelijke structuur wordt de nieuwheid van het escitalopram gezien, waarmee de (werkzame) S-enantiomeer een ander 'product' is dan het racemaat.

Kortom, ook het arrest C-258/99 tast de geldigheid van het ABC 300155 niet aan."