Bijlage XV Klinisch onderzoek

Ethische beginselen

Elke stap in het klinisch onderzoek, vanaf de eerste overweging in verband met de noodzaak en rechtvaardiging van de studie tot en met de publicatie van de resultaten, wordt uitgevoerd overeenkomstig erkende ethische beginselen.

Methoden

Het klinisch onderzoek wordt verricht op grond van een passend onderzoeksprogramma dat is afgestemd op de jongste stand van de wetenschap en de techniek en dusdanig is opgezet dat de claims van de fabrikant betreffende de veiligheid, prestaties en aspecten in verband met voordelen en risico's van hulpmiddelen als bedoeld in artikel 62, lid 1, kunnen worden bevestigd of weerlegd; de klinische onderzoeken omvatten voldoende waarnemingen om de wetenschappelijke validiteit van de conclusies te waarborgen. De onderbouwing voor het ontwerp en de keuze van de statistische methode worden gepresenteerd zoals nader is beschreven in punt 3.6. van hoofdstuk II van deze bijlage.

De procedures die bij het klinisch onderzoek worden toegepast, zijn geschikt voor het te onderzoeken hulpmiddel.

De onderzoeksmethoden van het klinisch onderzoek zijn geschikt voor het te onderzoeken hulpmiddel.

Het klinisch onderzoek wordt overeenkomstig het plan voor klinisch onderzoek verricht door een voldoend aantal beoogde gebruikers en in een klinische omgeving die representatief is voor de beoogde normale omstandigheden voor het gebruik van het hulpmiddel in de patiëntendoelgroep. Klinische onderzoeken moeten in overeenstemming zijn met het klinische evaluatieplan, als bedoeld in deel A van bijlage XIV.

Alle relevante technische en functionele eigenschappen van het hulpmiddel, met name die welke betrekking hebben op veiligheid en prestatie, en hun verwachte klinische resultaten, moeten op passende wijze worden aangepakt in het onderzoeksontwerp. Er wordt een lijst verstrekt van de technische en functionele eigenschappen van het hulpmiddel en de daarmee verband houdende verwachte klinische resultaten.

De eindpunten van het klinische onderzoek betreffen het beoogde doeleind, de klinische voordelen, de prestatie en de veiligheid van het hulpmiddel. De eindpunten moeten worden bepaald en beoordeeld met behulp van wetenschappelijk valabele methodieken. Het primaire eindpunt moet afgestemd zijn op het hulpmiddel en klinisch relevant zijn.

Onderzoekers hebben toegang tot de technische en klinische gegevens betreffende het hulpmiddel. Personeel dat betrokken is bij de uitvoering van een onderzoek krijgt passende instructies en wordt goed opgeleid in het correcte gebruik van het hulpmiddel voor onderzoek, en wat betreft het plan voor klinisch onderzoek en goede klinische werkwijzen. Deze opleiding moet worden gecontroleerd en indien nodig georganiseerd door de opdrachtgever, en moet goed worden gedocumenteerd.

Het door de onderzoeker ondertekende verslag over het klinisch onderzoek bevat een kritische evaluatie van alle gegevens die tijdens het klinisch onderzoek zijn verzameld, en omvat eventuele negatieve bevindingen.

De aanvraag voor de onder artikel 62 vallende hulpmiddelen voor onderzoek wordt door de opdrachtgever overeenkomstig artikel 70 opgesteld en ingediend, en gaat vergezeld van de volgende documenten:

Aanvraagformulier

Het aanvraagformulier wordt naar behoren ingevuld en bevat de volgende informatie:

naam, adres en contactgegevens van de opdrachtgever en, indien van toepassing, van zijn in de Unie gevestigde contactpersoon of wettelijke vertegenwoordiger overeenkomstig artikel 62, lid 2;

indien verschillend van punt 1.1, naam, adres en contactgegevens van de fabrikant van het voor klinisch onderzoek bestemde hulpmiddel en, indien van toepassing, van zijn gemachtigde;

de titel van het klinisch onderzoek;

de status van de aanvraag voor het klinisch onderzoek (te weten eerste indiening, herindiening, significante wijziging);

bijzonderheden en/of verwijzing naar het klinisch evaluatieplan;

indien de aanvraag een herindiening is voor een hulpmiddel waarvoor reeds een aanvraag is ingediend: datum(s) en referentienummer(s) van de eerdere indiening, of bij een significante wijziging: een verwijzing naar de oorspronkelijke aanvraag. De opdrachtgever geeft alle wijzigingen ten opzichte van de eerdere aanvraag aan, samen met een onderbouwing van die wijzigingen, en geeft met name aan of er wijzigingen zijn aangebracht naar aanleiding van conclusies op basis van eerdere evaluaties door bevoegde autoriteiten of de ethische commissie;

indien de aanvraag parallel is ingediend met een aanvraag voor een klinische proef overeenkomstig Verordening (EU) nr. 536/2014, verwijzing naar het officiële registratienummer van de klinische proef;

de vermelding van de lidstaten en derde landen waar het klinisch onderzoek zal worden uitgevoerd in het kader van een multicentrische of multinationale studie op het moment van aanvraag;

een beknopte beschrijving van het hulpmiddel voor onderzoek, de classificatie ervan en andere informatie die nodig is voor de identificatie van het hulpmiddel en het type hulpmiddel;

informatie over de vraag of in het hulpmiddel een geneeskrachtige substantie is opgenomen, met inbegrip van afgeleide producten van menselijk bloed of plasma, en of het is vervaardigd met gebruikmaking van niet-levensvatbare weefsels of cellen van menselijke of dierlijke oorsprong, of afgeleide producten daarvan;

een samenvatting van het plan voor klinisch onderzoek, met inbegrip van de doelstelling(en) van het klinisch onderzoek, het aantal proefpersonen en hun geslacht, de selectiecriteria voor proefpersonen, of er onder hen jonger dan 18 jaar zijn, de opzet van het onderzoek zoals bijvoorbeeld studies met controlegroep en/of gerandomiseerde studies, en de geplande aanvangs- en einddatum van het klinisch onderzoek;

indien van toepassing, informatie over een referentiehulpmiddel, de classificatie ervan en andere informatie die nodig is voor de identificatie van het referentiehulpmiddel;

bewijs van de opdrachtgever dat de klinische onderzoeker en de onderzoekslocatie voldoende capaciteit hebben om het klinisch onderzoek uit te voeren overeenkomstig het plan voor klinisch onderzoek;

nadere gegevens over de verwachte aanvangsdatum en duur van het onderzoek;

gegevens ter identificatie van de aangemelde instantie, indien deze er reeds bij betrokken is op het moment van de aanvraag voor een klinisch onderzoek;

de bevestiging dat de opdrachtgever zich ervan bewust is dat de bevoegde autoriteit contact mag opnemen met de ethische commissie die de aanvraag beoordeelt of heeft beoordeeld, en

de in punt 4.1 bedoelde verklaring.

Onderzoekersdossier

In het onderzoekersdossier wordt de klinische en niet-klinische informatie over het hulpmiddel voor onderzoek opgenomen die van belang is voor het onderzoek en ten tijde van de aanvraag beschikbaar is. Actualiseringen van het onderzoekersdossier en andere relevante informatie die beschikbaar komt, worden tijdig onder de aandacht van de onderzoekers gebracht. Het onderzoekersdossier moet duidelijk worden aangeduid en in het bijzonder de volgende informatie bevatten:

identificatie en beschrijving van het hulpmiddel, met inbegrip van informatie over het beoogde doeleind, de risico-classificatie en de toepasselijke classificatieregel uit hoofde van bijlage VIII, het ontwerp en de fabricage van het hulpmiddel en een verwijzing naar eerdere en soortgelijke generaties van het hulpmiddel.

Instructies van de fabrikant voor de installatie, het onderhoud, de handhaving van hygiënenormen en het gebruik, met inbegrip van vereisten voor opslag en hantering, en, voor zover deze beschikbaar is, de informatie die op het etiket moet worden geplaatst en de gebruiksaanwijzing die bij het hulpmiddel moet worden geleverd wanneer het in de handel wordt gebracht. Voorts is informatie met betrekking tot relevante opleidingen vereist.

Gegevens over preklinische evaluatie op basis van relevante preklinische tests en experimentele gegevens, in het bijzonder over ontwerpberekeningen, in-vitrotests, ex-vivotests, dierproeven, mechanische of elektrische tests, betrouwbaarheidstests, sterilisatievalidering, verificatie en validering van software, prestatietests, evaluatie van biocompatibiliteit en biologische veiligheid, al naargelang.

Bestaande klinische gegevens, in het bijzonder:

Een samenvatting van de baten-risicoanalyse en het risicomanagement, met inbegrip van informatie over bekende of voorzienbare risico's, ongewenste bijwerkingen, contra-indicaties en waarschuwingen.

Voor hulpmiddelen waarin een geneeskrachtige substantie is opgenomen, met inbegrip van afgeleide producten van menselijk bloed of plasma, of hulpmiddelen die zijn vervaardigd met gebruikmaking van niet-levensvatbare weefsels of cellen van menselijke of dierlijke oorsprong, of de afgeleide producten daarvan, gedetailleerde informatie over de geneeskrachtige substantie of over de weefsels, cellen of afgeleide producten daarvan, en over de conformiteit met de desbetreffende algemene veiligheids- en prestatie-eisen en het specifieke risicomanagement voor de stof of de weefsels, cellen of afgeleide producten ervan, evenals bewijs van de meerwaarde van de opname van deze bestanddelen voor het klinische voordeel en/of de veiligheid van het hulpmiddel.

Een lijst met gegevens over de naleving van de relevante algemene veiligheids- en prestatie-eisen van bijlage I, met inbegrip van de normen en GS, die volledig of gedeeltelijk zijn toegepast, en een beschrijving van de oplossingen om te voldoen aan de relevante algemene veiligheids- en prestatie-eisen, voor zover aan deze normen en de GS niet of slechts ten dele is voldaan of voor zover deze ontbreken.

Een gedetailleerde beschrijving van de klinische procedures en diagnostische tests die worden gebruikt in de loop van het klinisch onderzoek en met name informatie over elke afwijking van de normale klinische werkwijze.

Plan voor klinisch onderzoek

In het plan voor klinisch onderzoek worden de onderbouwing, de doelstellingen, de opzet, de methodologie, de monitoring, de uitvoering, de registratie en de analysemethode voor het klinisch onderzoek uiteengezet. Het bevat in het bijzonder de in deze bijlage vermelde informatie. Indien een deel van deze informatie in een afzonderlijk document wordt ingediend, wordt hiernaar in het plan voor klinisch onderzoek verwezen.

Algemeen

Uniek identificatienummer van het klinisch onderzoek, als bedoeld in artikel 70, lid 1.

Identificatie van de opdrachtgever — naam, adres en contactgegevens van de opdrachtgever en, indien van toepassing, van zijn in de Unie gevestigde contactpersoon of wettelijke vertegenwoordiger overeenkomstig artikel 62, lid 2.

Informatie over de hoofdonderzoeker op iedere onderzoekslocatie, de coördinerend onderzoeker van het onderzoek, de adresgegevens voor iedere onderzoekslocatie en de gegevens voor noodgevallen voor de hoofdonderzoeker op iedere locatie. De rollen, verantwoordelijkheden en kwalificaties van de diverse soorten onderzoekers moeten worden aangegeven in het plan voor klinisch onderzoek.

Een korte beschrijving van de financieringswijze van het klinisch onderzoek, alsmede een korte beschrijving van de overeenkomst tussen de opdrachtgever en de locatie.

Algemene samenvatting van het klinisch onderzoek in een door de betrokken lidstaat vastgestelde officiële EU-taal.

Identificatie en beschrijving van het hulpmiddel, met inbegrip van het beoogde doeleind, de fabrikant, de traceerbaarheid, de doelpopulatie, materialen die in contact komen met het menselijk lichaam, de medische of chirurgische procedures voor het gebruik en de voor het gebruik vereiste opleiding en ervaring, bespreking van achtergrondliteratuur, de state-of-the-art in klinische zorg op het betrokken toepassingsgebied en de voorgestelde voordelen van het nieuwe hulpmiddel.

Risico's en klinische voordelen van het hulpmiddel dat moet worden onderzocht, met rechtvaardiging van de overeenkomstige verwachte klinische resultaten in het plan voor klinisch onderzoek.

Beschrijving van de relevantie van het klinisch onderzoek in de context van de state-of-the-art van de klinische praktijk.

Doelstellingen en hypotheses van het klinisch onderzoek.

Opzet van het klinisch onderzoek met bewijs van de wetenschappelijke robuustheid en validiteit ervan.

Algemene informatie zoals het soort onderzoek, met vermelding van de onderbouwing van de keuze ervan, alsook voor de eindpunten en de variabelen ervan zoals vermeld in het klinisch evaluatieplan.

Informatie over het hulpmiddel voor onderzoek, over referentiehulpmiddelen en over andere hulpmiddelen of medicatie voor gebruik in het klinisch onderzoek.

Informatie over proefpersonen, selectiecriteria, de omvang van de onderzoekspopulatie, representativiteit van de onderzoekspopulatie ten aanzien van de doelpopulatie en, indien van toepassing, informatie over kwetsbare betrokken proefpersonen zoals kinderen, zwangere vrouwen, mensen met verminderde immuniteit of ouderen.

Bijzonderheden van de te nemen maatregelen om vertekening tot een minimum te beperken, zoals bijvoorbeeld randomisering, en beheer van mogelijk verstorende factoren.

Beschrijving van de klinische procedures en diagnostische methoden in verband met het klinisch onderzoek en met name de aandacht vestigen op elke afwijking van de normale klinische werkwijze.

Monitoringplan

De statistische overwegingen, met rechtvaardiging, met een berekening van het onderscheidend vermogen voor de steekproefgrootte, indien van toepassing.

Gegevensbeheer.

Informatie over wijzigingen in het plan voor klinisch onderzoek.

Beleid inzake follow-up en beheer van afwijkingen van het plan voor klinisch onderzoek op de onderzoekslocatie en een duidelijk verbod op het gebruik van vrijstellingen van het plan voor klinisch onderzoek.

Verantwoordelijkheid voor het hulpmiddel, in het bijzonder controle over de toegang tot het hulpmiddel, follow-up in verband met het in het klinisch onderzoek gebruikte hulpmiddel en teruggave van ongebruikte hulpmiddelen, hulpmiddelen waarvan de uiterste gebruiksdatum is verstreken of slecht werkende hulpmiddelen.

Verklaring betreffende de naleving van de erkende ethische beginselen voor medisch onderzoek met mensen en de beginselen van goede klinische praktijken op het gebied van klinisch onderzoek van hulpmiddelen, alsook van de toepasselijke regelgevingsvereisten.

Beschrijving van het proces van geïnformeerde toestemming.

Veiligheidsrapportage, met inbegrip van definities van ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen, procedures ten aanzien van gebreken van hulpmiddel en termijnen voor de rapportage.

Criteria en procedures voor de follow-up van proefpersonen na afronding, tijdelijke stopzetting of voortijdige beëindiging van een onderzoek, voor de follow-up van proefpersonen die hun toestemming hebben ingetrokken en procedures voor proefpersonen die verloren gaan voor follow-up. Dergelijke procedures dienen, wat implanteerbare hulpmiddelen betreft, op zijn minst betrekking te hebben op de traceerbaarheid.

Een beschrijving van de regelingen voor de nazorg aan proefpersonen na afloop van hun deelname aan het klinisch onderzoek, indien dergelijke nazorg vanwege die deelname noodzakelijk is en verschilt van de verwachte normale nazorg voor de medische aandoening in kwestie;

Beleid inzake de opstelling van het verslag over het klinische onderzoek en de publicatie van resultaten overeenkomstig de wettelijke vereisten en de in punt 1 van hoofdstuk I bedoelde ethische beginselen.

Lijst van de technische en functionele eigenschappen van het hulpmiddel, waarin specifiek wordt aangegeven op welke hiervan het onderzoek betrekking heeft.

Bibliografie.

Andere informatie

Een verklaring, ondertekend door de natuurlijke of rechtspersoon die verantwoordelijk is voor de vervaardiging van het hulpmiddel voor onderzoek, waarin wordt gesteld dat het hulpmiddel, afgezien van de aspecten waarop het klinisch onderzoek betrekking heeft, aan de algemene veiligheids- en prestatie-eisen voldoet en dat voor die aspecten alle voorzorgsmaatregelen zijn genomen om de gezondheid en de veiligheid van de proefpersoon te beschermen.

Indien van toepassing volgens het nationale recht, een kopie van het oordeel of de oordelen van de betrokken ethische commissie(s). Indien overeenkomstig het nationale recht het(de) oorde(e)l(en) van de ethische commissie(s) niet vereist is(zijn) op het tijdstip van de indiening van de aanvraag, wordt, zodra dit(deze) beschikbaar is(zijn), een kopie van het(de) oorde(e)l(en) ingediend.

Bewijs van dekking door een verzekering of schadeloosstelling voor proefpersonen in geval van letsel, krachtens artikel 69 en het overeenkomstige nationale recht.

Documenten voor het verkrijgen van geïnformeerde toestemming, met inbegrip van het patiënteninformatieblad en het document voor geïnformeerde toestemming.

Beschrijving van de regelingen om aan de toepasselijke regels voor de bescherming en geheimhouding van persoonsgegevens te voldoen, in het bijzonder:

Alle details van de beschikbare technische documentatie, bijvoorbeeld gedetailleerde documentatie over risicoanalyse/beheer of specifieke testverslagen moeten op verzoek worden ingediend bij de bevoegde autoriteit die een aanvraag herziet.

De opdrachtgever verbindt zich ertoe alle documentatie die nodig is om bewijzen voor de in hoofdstuk II van deze bijlage bedoelde documentatie te overleggen, ter beschikking van de bevoegde nationale autoriteiten te houden. Indien de opdrachtgever niet de natuurlijke of rechtspersoon is die verantwoordelijk is voor de vervaardiging van het hulpmiddel voor onderzoek, kan deze persoon die verplichting namens de opdrachtgever vervullen.

De opdrachtgever zorgt voor een overeenkomst die waarborgt dat ernstige ongewenste voorvallen of enig ander in artikel 80, lid 2, bedoeld voorval tijdig door de onderzoekers aan hem worden gemeld.

De in deze bijlage genoemde documentatie moet worden bewaard tot ten minste tien jaar nadat het klinisch onderzoek met het hulpmiddel is beëindigd of, ingeval het hulpmiddel vervolgens in de handel wordt gebracht, tot ten minste tien jaar nadat het laatste hulpmiddel in de handel is gebracht. Voor implanteerbare hulpmiddelen bedraagt deze termijn ten minste 15 jaar.

Elke lidstaat verplicht dat deze documentatie gedurende de in de eerste alinea bedoelde termijn ter beschikking van de bevoegde autoriteiten moet worden gehouden indien de opdrachtgever of zijn op het grondgebied van de lidstaat gevestigde contactpersoon of wettelijk vertegenwoordiger overeenkomstig artikel 62, lid 2, voor het verstrijken van deze termijn failliet gaat of zijn bedrijfsactiviteiten staakt.

De opdrachtgever wijst een monitor aan die onafhankelijk is van de onderzoekslocatie en die ervoor moet zorgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd overeenkomstig het plan voor klinisch onderzoek, de beginselen van goede klinische praktijken en deze verordening.

De opdrachtgever moet de follow-up van proefpersonen van het onderzoek voltooien.

De opdrachtgever verstrekt bewijsmateriaal dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met goede klinische praktijken, bijvoorbeeld door interne of externe inspectie.

De opdrachtgever stelt een verslag op over het klinische onderzoek, met daarin ten minste onderstaande punten: