Hof Den Haag, 08-05-2018, nr. 200.228.753/01

De vraag die partijen verdeeld houdt is of Pemetrexed Fresenius onder de beschermingsomvang van EP 508 valt. Bij de beantwoording van die vraag stelt het hof het volgende voorop.

Ter zake de uitleg van een octrooiconclusie teneinde de beschermingsomvang ervan vast te stellen heeft de Hoge Raad in het arrest Medinol / Abbott (HR 4 april 2014, ECLI:NL:HR:2014:816) onder meer als volgt overwogen (in r.o. 3.4.2.):

Art. 69 lid 1 Europees Octrooi-verdrag (EOV) houdt in dat de beschermingsomvang van een octrooi wordt bepaald door de conclusies van het octrooischrift, waarbij de beschrijving en de tekeningen dienen tot uitleg van die conclusies. Art. 1 van het bij art. 69 EOV behorende uitlegprotocol (hierna: het Protocol) luidt: “Artikel 69 mag niet worden uitgelegd in de zin als zou de beschermingsomvang van het Europees octrooi worden bepaald door de letterlijke tekst van de conclusies en als zouden de beschrijving en de tekeningen alleen maar mogen dienen om de onduidelijkheden welke in de conclusies zouden kunnen voorkomen op te heffen. Het mag evenmin worden uitgelegd in die zin, als zouden de conclusies alleen als richtlijn dienen en als zou de bescherming zich ook mogen uitstrekken tot datgene wat de octrooihouder, naar het oordeel van de deskundige die de beschrijving en de tekeningen bestudeert, heeft willen beschermen. De uitleg moet daarentegen tussen deze twee uitersten het midden houden, waarbij zowel een redelijke bescherming aan de aanvrager als een redelijke rechtszekerheid aan derden wordt geboden. “In overeenstemming met deze uitlegregel van het Protocol heeft de Hoge Raad de in zijn eerdere uitspraken gebezigde formuleringen, “hetgeen voor de uitvinding waarvan de bescherming wordt ingeroepen, wezenlijk is”, onderscheidenlijk “de achter de woorden van die conclusies liggende uitvindingsgedachte” bestempeld als gezichtspunt, tegenover de letterlijke tekst van de conclusies (de “uitersten” in de woorden van het Protocol) (vgl. HR 7 september 2007, ECLI:NL:HR:2007:BA3522, NJ 2007/466 en HR 25 mei 2012, ECLI:NL:HR:2012:BV3680, NJ 2013/68). Daarbij dient het achterhalen van de achter de woorden van de conclusies liggende uitvindingsgedachte ertoe een uitsluitend op de letterlijke betekenis van de bewoordingen gegronde en daarom voor een redelijke bescherming van de octrooihouder wellicht te beperkte of onnodig ruime uitleg te vermijden (vgl. HR 13 januari 1995, ECLI:NL:HR:1995:ZC1609, NJ 1995/391). De beschrijving en de tekeningen vormen in dat kader een belangrijke bron. Van de beschrijving maakt onderdeel uit een weergave van de stand van de techniek die de aanvrager als nuttig beschouwt voor het begrijpen van de uitvinding (regel 42 van het uitvoeringsreglement bij het EOV). Ook niet in de beschrijving genoemde stand van de techniek kan van belang zijn. Bij de uitleg van een octrooi is immers leidend het perspectief van de gemiddelde vakman met zijn kennis van de stand van de techniek.

Bij het vaststellen van de beschermingsomvang dient op grond van artikel 2 van het Protocol voorts op passende wijze rekening te worden gehouden met elk element dat equivalent is aan een in de conclusies omschreven element.

Zoals de voorzieningenrechter met juistheid heeft overwogen geldt aangaande de te hanteren peildatum voor de beoordeling van inbreuk dat onderscheiden dient te worden tussen enerzijds de vraag naar de uitleg van het octrooi met het oog op de vaststelling van de beschermingsomvang daarvan en anderzijds de daarop volgende vraag of een voortbrengsel (of in voorkomend geval: werkwijze) onder de aldus vastgestelde beschermingsomvang valt.

In het kader van de uitleg en vaststelling van de beschermingsomvang van de conclusie(s) van een octrooi kunnen diverse gezichtspunten een rol spelen, zoals de achter de woorden van de conclusies liggende uitvindingsgedachte, de rechtszekerheid voor derden en de aard van het concrete geval, waaronder de mate waarin de uitvinding vernieuwing heeft gebracht (zie r.o. 3.3.1 van HR 13 januari 1995 inzake Ciba Geigy / Oté Optics, ECLI:NL:HR:1995:ZC1609; r.o. 3.3. van HR 7 september 2007 inzake Lely / Delaval ECLI:NL:HR:2007:BA3522; r.o. 4.2.2. van HR 25 mei 2012 inzake AGA / Occlutech ECLI:NL:HR:2012:BV3680; r.o. 3.4.2. van het arrest Medinol / Abbott geciteerd in 4.2 hiervoor en r.o. 3.3.5. van HR 5 februari 2016 inzake Bayer / Sandoz ECLI:NL:HR:2016:196).

Bij het achterhalen van de uitvindingsgedachte gaat het om de vaststelling van hetgeen het octrooi toevoegt aan de stand van de techniek en is het perspectief van de gemiddelde vakman en diens kennis van de stand van de techniek op de prioriteitsdatum richtinggevend (vgl. HR in Medinol / Abbott, r.o. 3.5.2). Daarnaast vormen de beschrijving en de tekeningen een belangrijke bron voor het achterhalen van de uitvindingsgedachte (vgl. HR in Medinol / Abbott, r.o. 3.4.2 in 4.2 hiervoor geciteerd).

In het kader van de inbreukvraag kan mede betekenis worden gehecht aan de kennis van de gemiddelde vakman ten tijde van de beweerde inbreuk, in het bijzonder waar het erom gaat of sprake is van equivalente elementen (vergelijk artikel 2 van het Protocol).

Ter zake van het beschermen van equivalenten heeft de Hoge Raad in het Bayer / Sandoz arrest onder meer overwogen:

Voor zover onderdeel 1.1.1 het hof verwijt de regel te hebben miskend dat de maatstaf voor het niet beschermen van equivalente maatregelen daarin gezocht moet worden dat een goede grond ervoor moet bestaan dat de octrooihouder afstand heeft gedaan van die bescherming, hoewel hij die had kunnen verkrijgen, gaat het uit van een opvatting die geen steun vindt in het recht. Het hof heeft terecht onderzocht of de gemiddelde vakman uit conclusie 1 van EP 791 zou begrijpen dat de octrooihouder in de oxidatiestap een bewuste keuze heeft gemaakt voor het gebruik van rutheniumzout als katalysator. Daartoe heeft het hof in aanmerking genomen: de inhoud van het octrooi, de stand van de techniek, het met de geoctrooieerde werkwijze beoogde doel, de bijkomende voordelen van die werkwijze, de kennis van het bestaan van de betrokken stoffen, de aard van en de verhouding tussen die stoffen, alsmede de mate en wijze waarin zij tot het beoogde resultaat leiden, dit alles vanuit het perspectief van de gemiddelde vakman. Het wegen van al deze omstandigheden heeft het hof tot het oordeel gebracht (samengevat in rov. 4.20) dat Bayer bewust voor rutheniumzout heeft gekozen, zodat het gebruik van tempo als katalysator geen inbreuk maakt op EP 791. Dit oordeel berust op een aan het hof voorbehouden weging van relevante factoren en is niet onbegrijpelijk of ontoereikend gemotiveerd.

Onderdeel 1.1.2 ziet om te beginnen eraan voorbij dat uit rov. 4.19 volgt dat naar het oordeel van het hof voor de gemiddelde vakman tempo niet een stof was waarmee hetzelfde resultaat bereikt kon worden als met rutheniumzout, zodat reeds daarom niet van equivalentie sprake kan zijn. Voorts miskent het dat het bij de hier aan de orde zijnde vraag erom gaat of in de perceptie van de gemiddelde vakman de conclusies, gelezen in het licht van de beschrijving en de tekeningen, ruimte laten voor equivalenten, gelet op enerzijds een adequate bescherming van de octrooihouder en anderzijds de rechtszekerheid voor derden. Daarbij speelt de wil of de bedoeling van de aanvrager om van die bescherming afstand te doen, geen beslissende rol. Voor het overige bouwen de klachten van onderdeel 1.1.2, evenals die van onderdeel 1.1.3, voort op die van onderdeel 1.1.1, zodat die het lot daarvan moeten delen.

Partijen verschillen van mening over de vraag wie heeft te gelden als de gemiddelde vakman. Lilly meent dat de gemiddelde vakman dient te worden omschreven als een oncoloog met gespecialiseerde farmacologische kennis over, en ervaring met, het gebruik van antifolaten voor de behandeling van tumoren. Fresenius meent dat de gemiddelde vakman tevens chemische kennis moet worden toegedicht. Hoewel Lilly kan worden nagegeven dat het octrooi niet ziet op de ontwikkeling van een nieuwe chemische stof, maar in wezen op een combinatietherapie (via de constructie van tweede medische indicatie conclusies in verband met de uitsluiting van octrooibescherming voor een geneeskundige behandelmethode), volgt het hof het standpunt van Fresenius. Zoals zij onbestreden heeft aangevoerd kan de (zout)vorm waarin het antifolaat pemetrexed wordt toegediend immers wel van invloed zijn op bijvoorbeeld de stabiliteit en oplosbaarheid en daarmee op de therapeutische werkzaamheid van het farmaceutisch preparaat. Aldus dient de gemiddelde vakman tevens chemische kennis te worden toegedicht over de formulering van geneesmiddelen. Daarom moet de gemiddelde vakman naar het oordeel van het hof worden geacht te bestaan uit een team waarvan zowel een oncoloog zoals hiervoor omschreven, als ook een chemicus / formuleringsdeskundige deel uitmaakt.

De onafhankelijke conclusies van EP 508 betreffen tweede medische indicatie conclusies in zogenoemde EPC 2000 vorm respectievelijk Swiss Type vorm. Beide conclusies ontlenen nieuwheid en inventiviteit niet aan de stof pemetrexed dinatrium, die immers reeds bekend was, maar aan de nieuwe therapeutische toepassing ervan, in dit geval door toediening in combinatie met vitamine B12 (en optioneel foliumzuur). De gemiddelde vakman zal bij lezing van de beschrijving onderkennen dat de uitvinding daarop ziet dat door het gebruik van vitamine B12 (en optioneel foliumzuur) in combinatie met het antifolaat pemetrexed, de ernstige toxische bijwerkingen van de pemetrexed anionen verminderen, terwijl de werkzaamheid van de pemetrexed anionen bij het remmen van tumorgroei behouden blijft. In dat inzicht is de uitvindingsgedachte van EP 508 gelegen. Deze ‘algemene leer’ van het octrooi blijkt duidelijk uit de paragrafen 5 en 6 van de beschrijving, die evenzeer, maar niet alleen, zien op de toepassing van de in paragraaf 10 specifiek geduide dinatrium zoutvorm.

In aanmerking genomen dat de vakman weet dat alleen het anion verantwoordelijk is voor de werkzaamheid (en toxiciteit) van pemetrexed, vindt hij bovendien bevestiging voor het inzicht dat de uitvinding veeleer betrekking heeft op de actieve vorm van pemetrexed na toediening ervan en niet op de specifieke daarin geopenbaarde dinatrium zoutvorm, in de beschrijving van het muismodel (in paragrafen 35-39 van de beschrijving van EP 508). Naar de partijdeskundige aan de zijde van Lilly, prof. Smit, onvoldoende gemotiveerd weersproken heeft verklaard (par. 8) – is de genoemde hoeveelheid toegediende stof, hoewel aangeduid als pemetrexed dinatrium, uitgedrukt in het gewicht van alleen de hoeveelheid actieve stof, dus van de pemetrexed anionen zónder het gewicht van de natrium ionen.

De gemiddelde vakman zal inzien dat de conclusies van EP 508 beperkter zijn geformuleerd dan waartoe de uitvindingsgedachte aanleiding geeft, omdat alleen de pemetrexed dinatrium zoutvorm wordt geclaimd. Vast staat dat pemetrexed dizuur met tromethamine chemisch niet hetzelfde is als pemetrexed dinatrium (zie 2.19 hiervoor). De vraag die derhalve voorligt is of de conclusies van EP 508 aldus moeten worden uitgelegd, mede in aanmerking genomen equivalenten zoals voorgeschreven door artikel 2 van het Protocol, dat pemetrexed dizuur met tromethamine niettemin binnen de beschermingsomvang van de conclusies van EP 508 valt. Het hof oordeelt daarover als volgt.

Fresenius erkent dat ‘de uitvindingsgedachte onder omstandigheden door de tekst van de conclusie heen [kan] breken’ (paragraaf 11 pleitnota HB), maar zij stelt dat daarvan geen sprake kan zijn als derden hadden mogen veronderstellen dat Lilly bewust voor dinatrium heeft gekozen. Zij verwijst voor die beperkende ‘bewuste keuze’ voorwaarde naar het voornoemde Bayer / Sandoz arrest van de Hoge Raad en de conclusie van A-G Van Peursem in de rosuvastatine-zaak (ECLI:NL:PHR:2017:1282).

Het Hof stelt voorop dat uit het Bayer / Sandoz arrest van de Hoge Raad, gelezen in samenhang met de in cassatie bestreden overwegingen van het hof, volgt dat ‘bewuste keuze’ als bedoeld in dat arrest, moet worden begrepen als ‘bewuste keuze die technische voordelen biedt (zie rov. 4.20 van het hof-arrest in Bayer / Sandoz) of, ruimer geformuleerd als ‘bewuste keuze die op een technische reden is gebaseerd’, waarbij onder ‘technische reden’ alle redenen van technische aard moeten worden verstaan, ook indien die niets van doen hebben met de uitvindinggedachte. Wanneer bijvoorbeeld in een octrooiconclusie voor een inventieve constructie is voorgeschreven dat de onderdelen daarvan bijeen worden gehouden door schroeven dan zal in het geval dat op de plaats van montage een aanzienlijk gewicht wordt uitgeoefend, de vakman menen dat specifiek schroeven, en niet ook spijkers zijn bedoeld. Voor het toepassen van schroeven bestaat dan een technische reden, namelijk dat die beter gewicht kunnen dragen dan spijkers, zodat aangenomen moet worden dat bewust voor schroeven is gekozen. Wanneer de situatie op de plaats van montage echter zodanig is dat het technisch gezien niet uitmaakt of schroeven of spijkers worden gebruikt, dan is er geen technische reden om specifiek schroeven voor te schrijven, en kan geen bewuste keuze daarvoor worden aangenomen. Van een beperkende voorwaarde als hiervoor in 4.12 bedoeld kan derhalve sprake zijn als er voor de gemiddelde vakman (op grond van bijvoorbeeld zijn algemene vakkennis of gebaseerd op de beschrijving) kenbaar technische overwegingen ten grondslag hebben gelegen aan de formulering van (een) conclusie(s) met een beperktere beschermingsomvang dan die waarop indachtig het gezichtspunt van de uitvindingsgedachte aanspraak had kunnen worden gemaakt.

Fresenius heeft aangevoerd dat Lilly een ‘farmaceutische grootmacht’ is, waarvan moet worden aangenomen dat zij haar beslissingen weloverwogen neemt, zodat de gemiddelde vakman er vanuit zal gaan dat de redactie van de conclusies van EP 508 berust op een bewuste keuze. Wat daarvan verder zij, de enkele status van ‘farmaceutische grootmacht’ is onvoldoende voor het aannemen van een voor de gemiddelde vakman kenbare technische reden voor het opnemen van de tot de dinatrium zoutvorm beperkte conclusies in EP 508. Datzelfde geldt voor het niet opnemen in de conclusies van een zinsnede als ‘or another therapeutically acceptable salt form of pemetrexed’. Nog daargelaten dat geenszins zeker is dat een dergelijke toevoeging door de Examiner zou zijn geaccepteerd (aangezien voor ‘permetrexed’ al geen basis aanwezig werd geacht en geen enkele andere zoutvorm dan dinatrium in de oorspronkelijke aanvrage was geopenbaard, zie 4.25 e.v. hierna), maakt het enkele niet opnemen van zo’n zinsnede voor de gemiddelde vakman niet inzichtelijk welke technische reden Lilly voor de keuze voor dinatrium zou hebben gehad. Dat dergelijke bredere of rekkelijke definities wel zijn opgenomen in relatie tot vitamine B12 en foliumzuur of in andere octrooien van Lilly maakt dat niet anders.

Anders dan Fresenius heeft aangevoerd, kan naar het oordeel van het hof evenmin een op een technische reden gebaseerde bewuste keuze voor specifiek alleen pemetrexed dinatrium worden afgeleid uit de beschrijving.

Het antifolaat pemetrexed als zodanig was op de prioriteitsdatum reeds bekend. Het behoorde voorts op de prioriteitsdatum tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakman dat het werkzame bestanddeel, verantwoordelijk voor de remming van tumorgroei én de toxiciteit van het antifolaat pemetrexed, het anion is, maar dat toediening ervan dient te geschieden in zuur- of zoutvorm omdat het niet mogelijk is een poeder of concentraat te maken van een anion (zie r.o. 2.20 hiervoor). Het was, zoals hiervoor reeds overwogen, evenzeer algemene vakkennis op die datum dat de vorm waarin de pemetrexed anionen worden toegediend van invloed kan zijn op de werkzaamheid van een farmaceutisch preparaat, omdat het onder meer de stabiliteit en oplosbaarheid ervan beïnvloedt. Een zoutenonderzoek (salt-screening) is een routinematig onderzoek dat binnen het bereik ligt van de gemiddelde vakman om uit te vinden welke zoutvorm(en) (het meest) geschikt is / zijn, zoals Lilly onder verwijzing naar de verklaringen van haar partijdeskundigen en rechtspraak van de kamers van beroep van het EOB heeft aangevoerd en door Fresenius en haar partijdeskundige prof. Dr. H. Vromans niet voldoende gemotiveerd bestreden. De partijdeskundige leidt uit het specifiek genoemd zijn van de dinatrium zoutvorm in de conclusies en de beschrijving af dat specifiek daarvoor is gekozen, evenwel zonder duidelijk te maken waarom hij aanneemt dat aan die keuze een technische reden ten grondslag heeft gelegen. Dat op voorhand onvoorspelbaar was of de zuurvorm of andere zoutvormen geschikt zijn is in dat opzicht niet voldoende, zoals hierna (in 4.19 e.v.) uiteengezet. Dat in het stofoctrooi voor pemetrexed is vermeld dat verschillende zoutvormen mogelijk zijn en dat particularly the disodium salts are advantageous’, acht het hof in dat opzicht evenzeer onvoldoende, omdat daaruit niet blijkt op grond waarvan die voorkeur zou bestaan (over de farmacologische eigenschappen en werkzaamheid van de verschillende zoutvormen openbaart dat stofoctrooi niets) en al helemaal niet waarom die zoutvorm specifiek voordelig zou zijn voor toepassing bij de door EP 508 door middel van tweede medische indicatie conclusies onder bescherming gestelde combinatietherapie.

Het was naar beide partijen stellen voorts algemene vakkennis dat er ook andere kationen dan natrium in aanmerking kwamen om een pemetrexedzout mee te vormen. In de beschrijving vindt de gemiddelde vakman evenwel geen aanwijzing dat er speciaal is gezocht naar (de meest) geschikte zouten van pemetrexed. De stabiliteit, oplosbaarheid, absorptie of andere voor de formulering en werkzaamheid van een geneesmiddel relevante aspecten worden in de beschrijving van EP 508 niet beschreven voor dinatrium en andere zoutvormen worden niet geopenbaard. Anders dan Fresenius heeft aangevoerd zal de gemiddelde vakman daarom niet veronderstellen dat aan de keuze voor natrium een zoutenonderzoek ten grondslag heeft gelegen. Dat geldt temeer omdat het voor de voor de gemiddelde vakman gelet op de uitvindingsgedachte van EP 508 duidelijk is dat de uitvinding ook niet ziet op het vinden van de (meest) geschikte pemetrexed zoutvorm.

Aan Fresenius kan worden toegegeven dat op voorhand onvoorspelbaar was (en in die zin op de prioriteitsdatum dus niet voorzienbaar) of een bepaald pemetrexedzout of het pemetrexed dizuur in die zin zou werken dat deze voldoende stabiel is (in het bijzonder tijdens opslag) en voldoende oplosbaar om de anionen in voldoende mate beschikbaar te maken en aldus voldoende therapeutische werking te hebben. De gekozen vorm waarin de pemetrexed anionen in het lichaam worden gebracht kan daarop van invloed zijn, zoals de partij-deskundigen aan de zijde van Fresenius ook hebben verklaard. Dat betekent echter nog niet dat de gemiddelde vakman er reeds daarom van uitging dat Lilly een zoutenonderzoek had uitgevoerd en/of om die reden bewust voor een beperking tot de dinatrium zoutvorm had gekozen.

Vanzelfsprekend zou de gemiddelde vakman op grond van de beschrijving, vanwege de daarin beschreven onderzoeken, begrijpen dat dinatrium een geschikte zoutvorm is, maar er was geen reden voor hem om aan te nemen dat de zuurvorm of een of meer andere zoutvormen niet geschikt zouden kunnen zijn – welke geschiktheid hij door routinematig een zoutenonderzoek te doen zou kunnen vaststellen – dan wel dat de dinatrium zoutvorm vanwege daaraan verbonden voordelen bij uitstek geschikt zou zijn. Uit de beschrijving blijkt niet dat er enige specifieke betekenis toekomt aan de keuze voor natrium als kation / tegenion. De gemiddelde vakman leest in de beschrijving dat pemetrexed dinatrium tijdens de klinische studies intraveneus is toegediend en begrijpt daaruit dat de ionen vóór toediening in die oplossing zullen zijn gedissocieerd en dat de natriumionen voor de werkzaamheid van het antifolaat pemetrexed verder geen betekenis hebben. Verder leest de gemiddelde vakman in de beschrijving niet dat de gekozen zoutvorm enige invloed heeft op de gecombineerde toediening van de werkzame pemetrexed anionen met vitamine B12 (en optioneel foliumzuur). EP 508 ziet op het tegengaan van de toxische effecten van de pemetrexed anionen, die optreden ongeacht de vorm waarin die anionen zijn toegediend en na oplossing beschikbaar zijn gekomen. Aan het kation komt in dat opzicht geen enkele betekenis toe.

Met het standpunt van Fresenius dat de gemiddelde vakman gewicht zal toekennen aan het geselecteerde zout omdat het pemetrexed anion nu eenmaal een zout nodig heeft om in de bloedbaan terecht te komen, miskent zij dat de gemiddelde vakman, zoals hiervoor overwogen, zal inzien dat het nodig is dat de pemetrexed anionen gebonden zijn aan waterstofatomen dan wel kationen, om daarmee het dizuur of een zout te vormen teneinde een hanteerbaar geneesmiddel te verkrijgen, maar dat aan de keuze voor natrium ionen geen technische relevantie toekomt. Hij weet dat hij niet met zekerheid vooraf kan voorspellen of de zuurvorm en welke zoutvormen geschikt zijn, maar ook dat hij dit wel door middel van routinematig onderzoek kan vaststellen.

Naar het oordeel van het hof zou de gemiddelde vakman inzien dat de dinatrium zoutvorm niet vanwege enig specifiek aan die zoutvorm verbonden technisch voordeel of uit een zoutenonderzoek gebleken technische geschiktheid in de beschrijving is genoemd (waarvoor de beschrijving immers ook geen aanwijzing bevat), maar veeleer omdat de dinatrium zoutvorm nu eenmaal voorhanden was. In paragraaf 2 van de beschrijving wordt pemetrexed dinatrium, aangeduid met de merknaam Alimta®, afkomstig van Lilly, genoemd als voorbeeld van een antifolaat dat meerdere biosynthetische routes blokkeert. In paragrafen 35-39 wordt een muis-model beschreven waarbij pemetrexed dinatrium is toegediend in combinatie met vitamine B12 en/of foliumzuur. In paragraaf 45 is vermeld dat ter voorbereiding van klinische studies pilot studies zijn gedaan door toediening van pemetrexed dinatrium. Daarbij is achter ‘pemetrexed dinatrium’ steeds de merknaam Alimta® vermeld. In paragraaf 22 van het octrooi is vermeld: “The “antifolate” or “antifolate drug” for use in this invention is Pemetrexed Disodium (ALIMTA®), as manufactured by Eli Lilly & Co.” Uit die vermeldingen van de merknaam en de octrooihouder als fabrikant, zal de gemiddelde vakman begrijpen dat van dit bestaande Alimta-product gebruik is gemaakt in de onderzoeken die hebben geleid tot de uitvinding en dat de kennelijke focus op dit bestaande product ervoor heeft gezorgd dat de dinatrium zoutvorm in de beschrijving is genoemd.

Op grond van dat alles – waaronder de wetenschap dat de werkzaamheid (en bijkomende toxiciteit) van pemetrexed volledig is gelegen in het na oplossing vrijgekomen anion, onafhankelijk van de vorm die nodig is om het geneesmiddel te kunnen hanteren én het gebrek aan enig kenbaar specifiek voordeel verbonden aan de dinatrium zoutvorm – was het naar het oordeel van het hof voor de gemiddelde vakman, die op de prioriteitsdatum kennis nam van de beschrijving, duidelijk dat de octrooihouder niet alleen pemetrexed dinatrium, maar iedere farmaceutisch aanvaardbare vorm van pemetrexed – waarmee een voldoende stabiel en oplosbaar preparaat wordt bereikt – voor ogen had. Juist omdat de gemiddelde vakman op grond van zijn algemene vakkennis wist dat ook de zuurvorm en andere zoutvormen van pemetrexed mogelijk waren, begreep hij dat het expliciet genoemd zijn van dinatrium daardoor was ingegeven dat deze vorm reeds bestond en bij onderzoek naar de uitvinding was gebruikt en daarom veeleer moest worden gezien als illustratie. Het was voor hem duidelijk dat ook voor andere vormen van pemetrexed gold dat zij binnen de uitvindingsgedachte van EP 508 vielen, terwijl de beschrijving geen aanleiding gaf te veronderstellen dat er voor de octrooihouder een technische reden was zich niettemin tot de dinatrium zoutvorm te beperken.

Naar het oordeel van het hof geeft de beschrijving aan de gemiddelde vakman derhalve geen aanleiding te veronderstellen dat er een technische reden zou zijn waarom Lilly de beschermingsomvang van EP 508 heeft willen beperken tot de dinatrium zoutvorm van pemetrexed. Door Fresenius is niet voldoende gemotiveerd gesteld dat en waarom de gemiddelde vakman wel in die veronderstelling zou verkeren op grond van zijn algemene vakkennis. De partij-deskundigen aan de zijde van Fresenius hebben dat evenmin kunnen verduidelijken. Zij hebben in elk geval niet aangegeven waarom de dimatrium zoutvorm vanuit technisch oogpunt verkieslijk zou zijn.

Volgens Fresenius zou de gemiddelde vakman een bewuste beperking tot pemetrexed dinatrium (ook) afleiden uit het verleningsdossier. De oorspronkelijke aanvrage van Lilly bevatte conclusies die zagen op een combinatietherapie met antifolaten. Vanwege bezwaren van de Examiner van het Europees Octrooibureau (hierna: EOB) met betrekking tot nieuwheid, duidelijkheid en nawerkbaarheid, heeft Lilly haar conclusies beperkt tot het antifolaat pemetrexed. Vervolgens heeft de Examiner van het EOB daar bezwaar tegen gemaakt op de grond dat de oorspronkelijke aanvrage voor een dergelijke conclusie geen basis zou bieden omdat ‘pemetrexed çertainly a distinct compound’ is van de wel in de oorspronkelijke aanvrage geopenbaarde pemetrexed dinatrium zoutvorm. Daarna heeft Lilly (op 8 maart 2006) de conclusies van EP 508 daartoe beperkt.

Naar het oordeel van het hof staat een tijdens de verleningsprocedure gedane beperking van de conclusies (en daarmee samenhangende aanpassingen van de beschrijving), op aanwijzing van de Examiner wegens een op artikel 123 lid 2 EOV (toegevoegde materie) gebaseerd bezwaar, er niet aan in de weg dat een octrooihouder zich beroept op toepassing van artikel 2 van het Protocol (equivalentie) bij de vaststelling van de beschermingsomvang van de conclusies van een octrooi.

Ten tijde van de verleningsprocedure van EP 508 was het vast beleid van de Examiners en Boards of Appeal van het EOB om bij de beoordeling van toelaatbaarheid van gewijzigde conclusies in het licht van artikel 123 lid 2 EOV – derhalve bij de beantwoording van de vraag of de door een voorgestelde conclusie bestreken materie direct en ondubbelzinnig door de oorspronkelijke aanvrage wordt geopenbaard – geen equivalenten in aanmerking te nemen. Dat volgt onmiskenbaar uit vaste jurisprudentie, zoals ook besproken in de publicatie Case Law of the Boards of Appeal, 7e editie (2013), p. 367 ev. De ratio voor de voorwaarde van artikel 123 lid 2 EOV is daarin gelegen dat de gewijzigde conclusies niet méér onder bescherming mogen stellen dan datgene dat op de prioriteitsdatum daadwerkelijk is uitgevonden en als zodanig in de oorspronkelijke aanvrage is geopenbaard. Bij de beoordeling of aan die voorwaarde wordt voldaan wordt de algemene vakkennis in aanmerking genomen om te bepalen wat in de oorspronkelijke aanvrage direct en ondubbelzinnig, expliciet of impliciet wordt geopenbaard, maar dat gaat niet zo ver dat equivalenten als impliciet geopenbaard worden aangemerkt.

De vraag naar de toelaatbaarheid van gewijzigde conclusies ten opzichte van de oorspronkelijk ingediende conclusies tijdens de verleningsprocedure is een wezenlijk andere vraag dan die van de vaststelling van de beschermingsomvang van verleende conclusies in het kader van een inbreukprocedure. Die laatste vraag wordt beheerst door artikel 69 EOV en het Protocol, waarvan artikel 2 nadrukkelijk voorschrijft dat equivalenten daarbij wel in aanmerking dienen te worden genomen.

Het hanteren van een strikte toets bij de beoordeling van artikel 123 lid 2 EOV en het in aanmerking nemen van equivalenten bij de vaststelling van de beschermingsomvang voorziet in een evenwicht. Indien bij de beoordeling van de toelaatbaarheid van gewijzigde conclusies reeds acht zou worden geslagen op equivalenten van hetgeen direct en ondubbelzinnig in de oorspronkelijke aanvrage is geopenbaard, dan zou dat leiden tot een wellicht ongerechtvaardigd grote beschermingsomvang. Immers, ingevolge artikel 2 van het Protocol zouden dan ook equivalenten van die equivalenten onder de beschermingsomvang kunnen worden gebracht. Indien echter reeds vanwege de strikte 123 lid 2 EOV-toets, waardoor de octrooihouder het moet doen met beperktere conclusies dan die waartoe de uitvindingsgedachte zich uitstrekt, geen aanspraak meer zou mogen worden gemaakt op bescherming van equivalenten, dan zou dat in strijd komen met artikel 2 van het Protocol en kunnen leiden tot een te beperkte beschermingsomvang waarbij niet het midden wordt gehouden tussen de billijke bescherming van de octrooihouder en de redelijke rechtszekerheid van derden. Dit is ook als volgt in te zien. Het artikel 123 lid 2 EOV-bezwaar van de Examiner laat onverlet dat de octrooihouder op de prioriteitsdatum daadwerkelijk het pemetrexed dinartrium zout heeft uitgevonden (vgl. 4.23). Voor deze uitvinding – die ook in de uiteindelijke octrooiconclusies is terechtgekomen – geldt de equivalentieregel van artikel 2 van het Protocol.

Het hof acht daarbij van belang dat de gemiddelde vakman zal inzien dat de verdere beperking van de conclusies tot de specifieke dinatrium zoutvorm van pemetrexed slechts is ingegeven door de strikte 123 lid 2 EOV-toets die door het EOB wordt gehanteerd, zonder dat aan die beperking enige technische reden ten grondslag ligt. De gemiddelde vakman wist reeds op de prioriteitsdatum dat de werkzaamheid van pemetrexed dinatrium uitsluitend is gelegen in het pemetrexed anion dat beschikbaar komt na oplossing van het zout. Enige technische reden waarom specifiek gekozen zou zijn voor de dinatrium zoutvorm is, zoals reeds overwogen, uit de beschrijving niet af te leiden terwijl evenmin voldoende inzichtelijk is gemaakt dat hij dit op grond van zijn algemene vakkennis zou aannemen.

Uit het voorgaande volgt dat niet van belang is dat Lilly zich niet heeft verzet tegen de door de Examiner noodzakelijk geachte tweede beperking tot pemetrexed dinatrium, al dan niet onder inroeping van de ‘3-stappen toets’ waarop Fresenius heeft gewezen onder verwijzing naar Case Law (2016) p. 448 (welke test blijkens die passage niet zozeer ziet op de beperking van een conclusie wegens gebrek aan directe on ondubbelzinnige basis voor een bredere conclusie, maar meer in het bijzonder op de weglating of vervanging van een conclusie-element, waarop Lilly ook heeft gewezen). Het is bovendien geenszins zeker dat de uitkomst van een dergelijk verzet (en eventueel beroep) zou zijn geweest dat bredere conclusies waren verleend, bijvoorbeeld doordat alsnog een conclusie voor alle therapeutisch aanvaardbare zoutvormen van pemetrexed zou zijn toegelaten. Dat ligt niet in de rede aangezien de Examiner voor pemetrexed geen basis aanwezig achtte en de enige zoutvorm die in de oorspronkelijke aanvrage was geopenbaard de dinatrium zoutvorm was. Daarenboven was het aan Lilly voorbehouden ervoor te kiezen niet die (mogelijk langdurige) weg te bewandelen, maar in plaats daarvan te kiezen voor snelle verlening van haar octrooi en erop te vertrouwen dat zo nodig in een inbreukprocedure de beperkte conclusies met een beroep op equivalentie een ruime(re) beschermingsomvang zouden worden toegekend. Om diezelfde redenen kan Lilly niet op straffe van verval van een beroep op artikel 2 Protocol het verwijt worden gemaakt dat zij geen afsplitsing(en) van EP 508 heeft ingediend, hoewel zij zich het recht om dat te doen wel had voorbehouden.

Andere gezichtspunten die bij de uitleg van conclusies in aanmerking genomen kunnen worden, zoals de mate waarin het vernieuwing heeft gebracht, leiden er niet toe dat toch van een tot de letter van de conclusies beperkte beschermingsomvang zou moeten worden uitgegaan. Integendeel. Doel van de uitvinding is het tegengaan van de ernstige bijwerkingen van het antifolaat pemetrexed. Daartoe stelt het octrooi een combinatietherapie met vitamine B12 (en optioneel een foliumzuur) onder bescherming. Door die uitvinding wordt een belangrijke vooruitgang geboekt, omdat daardoor de voorheen vanwege de significante toxiciteit niet beschikbare therapeutische toepassing van pemetrexed alsnog mogelijk wordt gemaakt. Naar de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum wist op grond van zijn algemene vakkennis werden die bijwerkingen veroorzaakt door het actieve bestanddeel, het pemetrexed anion. Omdat uit de beschrijving niet blijkt van enige relevantie daarbij van de vorm waarin het pemetrexed anion wordt toegediend zal hij begrijpen dat het voordeel van de uitvinding wordt bewerkstelligd bij alle vormen van pemetrexed waarbij na oplossing het werkzame anion beschikbaar komt.

Het voorgaande leidt tot de slotsom dat geen van de bij de uitleg van de conclusies relevante gezichtspunten erop wijst dat derden mochten veronderstellen dat Lilly vanwege een technische reden bewust voor pemetrexed dinatrium heeft gekozen. De bredere uitvindingsgedachte leidt er daarom toe dat niettegenstaande de beperktere tekst van de conclusies de beschermingsomvang van EP 508 zich tevens uitstrekt tot andere vormen van pemetrexed waarbij na oplossing het werkzame anion beschikbaar komt.

Het hof is met Lilly van oordeel dat het pemetrexed dizuur met tromethamine in het product van Fresenius moet worden beschouwd als technisch equivalent aan pemetrexed dinatrium. De kationen verschillen, maar spelen bij de functie, werkingsmechanisme en resultaat van de beide geneesmiddelen geen rol. In beide gevallen is sprake van dissociatie in waterige oplossing, waarbij hetzelfde werkzame pemetrexed anion beschikbaar komt, dat dezelfde functie vervult, namelijk om als antifolaat in het lichaam te werken, met hetzelfde resultaat: het tegengaan van tumorgroei én toxiciteit. Het voordeel van de uitvinding, het tegengaan van de toxiciteit van het pemetrexed anion zonder dat de therapeutische werkzaamheid van pemetrexed wordt beïnvloed, wordt op dezelfde wijze bereikt, namelijk door gecombineerde toediening van vitamine B12 (en optioneel foliumzuur). Voor zover de hulpstoffen in Pemetrexed Fresenius verschillen van die in Alimta, is dat voor de werkzaamheid niet van geen belang. Het betreft een algemeen bekende en bij intraveneuze toediening gebruikte stof, waarvan geen nadelig (toxicologisch) effect is te verwachten. Dit alles blijkt genoegzaam uit de EPAR met betrekking tot Pemetrexed Fresenius (zie 2.11). Fresenius heeft ook erkend dat van ‘biologische of zo men wil therapeutische equivalentie’ sprake is (Appeldagvaarding par. 17)

Fresenius heeft zich op het standpunt gesteld dat recente rechtspraak van de Hoge Raad erop neer zou komen dat er in beginsel geen beroep op equivalentie mogelijk is, tenzij het gaat om varianten die op de prioriteitsdatum voor de vakman nog niet voorzienbaar waren. Dat standpunt moet worden verworpen, reeds omdat in het onderhavige geval geen sprake is van een voorzienbare variant. Hoewel op de prioriteitsdatum voorzienbaar was dat ook de pemetrexed zuurvorm en andere pemetrexed zouten dan het dinatrium zout geschikt zouden kunnen zijn voor toepassing van de uitvindingsgedachte, was op de prioriteitsdatum immers geenszins voorspelbaar en dus niet voorzienbaar of een specifiek zout, zoals pemetrexed dizuur met tromethamine, voldoende stabiel en oplosbaar en dus voldoende therapeutisch werkzaam zou zijn. Daarnaar diende immers (routinematig) onderzoek gedaan te worden, zoals Fresenius onder verwijzing naar haar partijdeskundige ook nadrukkelijk heeft gesteld. Overigens erkent Fresenius dat er (kennelijk ook voor wel voorzienbare varianten) ook plaats is voor equivalentie in het geval van vergissingen en vergeetachtigheden tijdens het formuleren van de conclusies (par. 18 sub b Appeldagvaarding). Naar het oordeel van het hof volgt uit het voorgaande – in het bijzonder dat de gemiddelde vakman geen aanleiding had te veronderstellen dat er een technische reden zou zijn waarom Lilly de beschermingsomvang van EP 508 heeft willen beperken tot de dinatrium zoutvorm van pemetrexed – dat het hier in het geding zijnde octrooi in die categorie is onder te brengen.

Overigens moet het standpunt dat indien de gemiddelde vakman, in aanmerking genomen de beschrijving en zijn algemene vakkennis, in de conclusies van EP 508 voorzienbare varianten op pemetrexed dinatrium meeleest, geen aanspraak gemaakt kan worden op bescherming voor die varianten, omdat Lilly die dan had moeten claimen, bij gebreke waarvan zij geacht moet worden daarvoor geen bescherming te zoeken, worden verworpen. Naar het oordeel van het hof verhoudt een dergelijke regel zich niet met artikel 2 van het Protocol dat dan in hoge mate tot een dode letter zou verworden en – dat indachtig - is een dergelijke algemene regel niet af te leiden uit de rechtspraak van de Hoge Raad. Dat geldt ook voor het AGA / Occlutech arrest. De overwegingen van de Hoge Raad in die zaak kunnen niet los worden gezien van de daaraan ten grondslag liggende feiten, in het bijzonder dat in de beschrijving en tekeningen geen aanknopingspunten te vinden waren voor een van de bewoordingen van de conclusie afwijkende (bredere) uitvindingsgedachte en voor een ruimere beschermingsomvang evenmin aanleiding bestond vanuit het gezichtspunt van de mate waarin de uitvinding vernieuwing heeft gebracht. Het is met name dat laatste aspect waarop r.o. 4.2.6. uit dat arrest betrekking heeft, terwijl die overweging tevens moet worden begrepen tegen de feitelijke achtergrond, te weten dat een uitvoeringsvorm die volgens de octrooihouder onder het equivalentiebereik van de conclusies viel wel in de beschrijving was geopenbaard, maar niet was geclaimd (omdat de octrooihouder vanwege tijdens de verleningsprocedure gebleken nieuwheidsbezwaren zijn conclusies had moeten beperken), waarop in r.o. 4.4.2 van dat arrest is gewezen. Een dergelijke regel is ook niet af te leiden uit het Medinol / Abbott arrest, in het bijzonder ook niet uit r.o. 3.5.2. waarin is overwogen dat voor de beoordeling van de beschermingsomvang naar het perspectief van de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum moet worden gekeken. Het ging in deze overweging namelijk alleen om de beoordelingsdatum bij een beroep op equivalentie. Overigens is in onderhavige zaak geen sprake van een voorzienbare variant, zoals hiervoor onder 4.35 is uiteengezet.

Naar het oordeel van het hof is de hiervoor aan de conclusies van EP 508 gegeven uitleg in overeenstemming met artikel 69 EPC en artikel 1 van het Protocol. Het leidt tot een billijke bescherming van de octrooihouder, die aan de stand van de techniek heeft toegevoegd dat het antifolaat pemetrexed voldoende veilig kan worden toegediend als dat gebeurt in combinatie met vitamine B12 (en optioneel foliumzuur). Omdat het voor de gemiddelde vakman bij lezing van de beschrijving duidelijk is dat de octrooihouder een dergelijke ruime bescherming, conform het gezichtspunt van de uitvindingsgedachte, voor ogen stond en de gemiddelde vakman ook geen technische redenen zag waarom de octrooihouder niettemin heeft willen opteren (of: bewust heeft gekozen) voor een beperktere beschermingsomvang, komt een dergelijke uitleg niet in strijd met de redelijke rechtszekerheid voor derden.

Het voorgaande leidt tot de conclusie dat geen van de door Fresenius aangedragen grieven kunnen leiden tot vernietiging van het bestreden vonnis. In dit stadium van de procedure, waarin reeds geruime tijd een verbod van kracht is, geeft een belangenafweging geen aanleiding om niettegenstaande het oordeel dat van inbreuk op de conclusies van EP 508 sprake is, het reeds opgelegde verbod op te heffen. Het bestreden vonnis zal daarom worden bekrachtigd. Tegen de door Lilly gevorderde eiswijziging heeft Fresenius geen bezwaar gemaakt en evenmin heeft zij daartegen verweer gevoerd, zodat deze toewijsbaar is.

Fresenius zal als de in het ongelijk gestelde partij worden veroordeeld in de proceskosten van Lilly in dit hoger beroep, begroot op EUR 75.000,- welke kosten het hof niet onredelijk of onevenredig voorkomen en derhalve zullen worden toegewezen.

Beslissing

Het hof:

- bekrachtigt het vonnis waarvan beroep, met dien verstande dat onder 5.2 van het dictum in plaats van ‘zeven dagen’ dient te worden gelezen “veertien dagen’;

- veroordeelt Fresenius in de proceskosten van dit hoger beroep, aan de zijde van Lilly begroot op EUR 75.000,-;

- verklaart de proceskostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad.

Dit arrest is gewezen door mrs. R. Kalden, M.Y. Bonneur en C.J.J.C. van Nispen en is uitgesproken ter openbare terechtzitting van 8 mei 2018 in aanwezigheid van de griffier.