Hof Den Haag, 22-02-2022, nr. 200.156.630/02 en 200.156.625/02

De betrokkenen en hun relevante bezigheden

Ferring behoort tot een groep van ondernemingen die zich onder meer bezig houdt met de ontwikkeling van farmaceutische producten op het gebied van urologie (hierna: de Ferring-groep). De Ferring-groep brengt sinds 1987 onder de naam Minirin tabletten met desmopressine op de markt voor de behandeling van CDI en later ook voor de behandeling van PNE (bedplassen bij kinderen). Al eerder bracht zij desmopressine-producten in andere toedieningsvormen voor CDI op de markt. Vanaf de jaren ’90 heeft de Ferring-groep onderzoek gedaan naar een desmopressine-product voor Nocturia. In 2001 kreeg de Ferring-groep een marktvergunning voor haar Minirin tablet met een startdosering van 100 µg voor de behandeling van Nocturia in Europa, voor het eerst in Finland op 13 augustus 2001. In de jaren 2000 tot en met 2002 verhandelde de Ferring-groep Minirin tabletten met 100 μg, 200 μg en 400 μg werkzame stof. In 2005 kreeg Ferring een marktvergunning voor een nieuwe doseringsvorm voor desmopressine, namelijk een orodispergeerbare doseringsvorm. Thans is een orodispergeerbare doseringsvorm, die sublinguaal wordt toegediend, onder de naam Minirin Melt op de markt. Aan Ferring is een octrooi EP 1 501 534 (EP 534) (op basis van WO 2003/094885 en -886 (WO 885 en 886), welke prioriteit claimt van GB 0210397 (GB 397) voor deze doseringsvorm verleend. In conclusie 3 wordt onder andere sublinguale toediening (sublingual administration) genoemd.

[A] (hierna: [A] ) is vanaf 1 maart 1997 in dienst van (een rechtspersoon binnen) de Ferring-groep en als [functienaam 1] werkzaam bij de Urology Division in Kopenhagen, Denemarken. Hij promoveerde in 1991 met een onderzoek naar PNE.

[B] (hierna: [B] ) is in 1999 in dienst getreden van de Ferring-groep. Hij hield zich bezig met PK/PD farmacokinetiek en met analyse van bestaande klinische onderzoeksgegevens door middel van statistische methoden en modelling.

[C] (hierna: [C] ) was van 2000 tot ongeveer 2007 werkzaam bij de Ferring-groep en betrokken bij de ontwikkeling van desmopressine.

[geïntimeerde 2] is, na in de periode van november 1997 tot december 1998 in dienst te zijn geweest bij de Ferring-groep in de VS, in de periode van 1 december 1998 tot en met 7 november 2002 (als consultant, niet in dienstverband) werkzaam geweest voor Ferring Pharmaceuticals Inc. in de Verenigde Staten en/of voor de Ferring-Groep, laatstelijk als executive voor een bedrag van 40,000 tot 50,000 US dollar per maand. [geïntimeerde 2] is vóór juli 2001 niet betrokken geweest bij (de R&D betreffende) Ferrings desmopressine-project. Hij hield zich in die periode met name bezig met het product Degarelix van Ferring (een product voor de behandeling van prostaatkanker, dat niet gerelateerd is aan desmopressine). [geïntimeerde 2] was lid van de Research Development Marketing Commitee (RDMC) van de Ferring-groep, die voor het eerst 16 januari 2002 bijeen kwam. Op 7 november 2002 is zijn contract met onmiddellijke ingang beëindigd. [geïntimeerde 2] heeft op 10 november 2003 de WO 707 ingediend, waarin hij genoemd staat als uitvinder en eerste aanvrager.

[geïntimeerde 2] heeft samen met toxicologe en klinisch onderzoekster [D] (hierna: [D] ) CNF Pharma LLC (hierna: CNF) opgericht, welke vennootschap zich bezighoudt met klinisch onderzoek en ontwikkeling van farmaceutische producten. Bij dit onderzoek waren ook de zussen van [D] en/of [E] betrokken. De naam van CNF is later gewijzigd in Serenity Corp (een andere rechtspersoon dan procespartij Serenity). [geïntimeerde 2] heeft ook Reprise opgericht.

[E] (hierna: [E] ) was vanaf begin 1996 tot de zomer of het najaar van 2002 werkzaam bij de Ferring-groep, vanaf medio 2001 in de functie van [functienaam 2] van de Ferring-groep. Binnen Ferring Pharmaceuticals Inc. was [E] verantwoordelijk voor het inhuren van [geïntimeerde 2] . Na de beëindiging van zijn dienstverband met de Ferringgroep is hij gaan samenwerken met [geïntimeerde 2] , onder meer als consultant voor Serenity.

Reprise is een op 2 januari 2007 opgerichte vennootschap waarvan [geïntimeerde 2] bestuurder en (mede-)aandeelhouder is. [E] en [D] hebben eveneens een belang in Reprise.

[geïntimeerde 2] heeft de rechten op EP 419 overgedragen aan Reprise (productie 3.10 Ferring), die vanaf maart 2007 tot 20 april 2011 als aanvrager in het register van het Europees octrooibureau (hierna: het EOB) was vermeld. Daarna is tijdelijk Allergan als aanvrager vermeld geweest. Reprise staat thans weer vermeld als aanvrager met terugwerkende kracht vanaf 20 april 2011 (zie ook overweging 3.1.9).

Allergan is een biofarmaceutisch bedrijf. De rechten op EP 419 en de divisionals zijn blijkens het octrooiregister op grond van een overeenkomst van overdracht in maart of april 2011 tussen Reprise en Allergan aan Allergan overgedragen, waarna Allergan met ingang van 20 april 2011 als aanvrager in het register werd vermeld. Bij beslissing van 13 november 2013 heeft de Legal Board of Appeal van het EOB geoordeeld dat de inschrijving van Allergan als aanvrager van het octrooi moet worden teruggedraaid (productie 53 Ferring). In of rond januari 2014 is Reprise met terugwerkende kracht weer als aanvrager van de EP 419 en de divisionals in het register vermeld. Allergan werkte aanvankelijk samen met Reprise, [geïntimeerde 2] en Serenity op basis van een in 2010 aangekondigde Global Agreement. In 2017 heeft Allergan “zich teruggetrokken uit genoemde Agreement”, althans is de samenwerking beëindigd. In ieder geval is zij sedertdien niet langer de rechthebbende met betrekking tot de octrooien.

Serenity heeft zich in deze procedure gevoegd. Haar vordering tot voeging is toegewezen op grond van haar stelling dat zij exclusief licentieneemster was van Allergan (vergl punt 4.1 van het tussenvonnis in de incidenten van 13 juni 2012).

De in het geding zijnde octrooiaanvragen

Op 10 november 2003 heeft [geïntimeerde 2] een internationale octrooiaanvrage gedaan die is gepubliceerd als WO 2005/046707 (WO 707) op 26 mei 2005, waarin hij staat genoemd als uitvinder en eerste aanvrager. Deze aanvrage heeft geleid tot een Europese octrooiaanvrage 03 781 836, gepubliceerd als EP 1 689 419 (EP 419), tot de daarvan afgesplitste aanvragen EP20110000464, EP20110000465, EP20110000466, EP20110000467 en EP20110000468 (hierna: de divisionals) en tot aanvragen buiten Europa, namelijk de Australische octrooiaanvrage AU2003287591 die is gepubliceerd als AU2003287591, de Canadese octrooiaanvrage CA20032545194 die is gepubliceerd als CA2545194, de Chinese octrooiaanvrage CN20038110675 die is gepubliceerd als CN1878563 en de Japanse octrooiaanvrage JP20050510644T die is gepubliceerd als JP2007521244 (hierna: de nationale of niet-Europese aanvragen).

WO 707 bevatte oorspronkelijk de volgende conclusies (productie 3.1 Ferring):

WHAT IS CLAIMED IS:

1. A pharmaceutical composition, comprising 0.5 ng to 20 μg desmopressin and a pharmaceutically acceptable carrier.

2. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein said pharmaceutical composition comprises from about 0.5 ng to about 2000 ng desmopressin.

3. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein said pharmaceutical composition

comprises from about 0.05 μg to about 10 μg desmopressin.

4. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein said pharmaceutical composition comprises from about 0.1 μg to about 20 μg desmopressin.

5. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein said pharmaceutical composition is adapted for intravenous, subcutaneous, transmucosal, transdermal, or intradermal delivery.

6. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein said pharmaceutical composition is in the form of an orodispersible solid.

7. The pharmaceutical composition of claim 1, further comprising an open matrix network, said open matrix network comprising a water-soluble or water-dispersible carrier material that is inert towards desmopressin.

8. A pharmaceutical composition, comprising desmopressin and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutical composition is effective to establish a steady plasma/serum desmopressin concentration in the range of from about 0.1 picograms desmopressin per mL plasma/serum to about 10.0 picogram desmopressin per mL plasma/serum.

9. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein said steady plasma/serum desmopressin concentration is in the range of from about 0.5 picograms desmopressin per mL plasma/serum to about 5.0 picogram desmopressin per mL plasma/serum.

10. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein said pharmaceutical composition comprises from about 0.5 ng to about 2000 ng desmopressin.

11. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein said pharmaceutical composition comprises from about 0.05 μg to about 10 μg desmopressin.

12. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein said pharmaceutical composition comprises from about 0.1 μg to about 20 μg desmopressin.

13. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein said pharmaceutical composition is adapted for intravenous, subcutaneous, transmucosal, transdermal, or intradermal delivery.

14. An article of manufacture comprising packaging material and a pharmaceutical composition contained within said packaging material, wherein said pharmaceutical composition is therapeutically effective for treating or preventing hemophilia, Von Willebrand's Disease, incontinence, primary nocturnal enuresis (PNE), nocturia, or central diabetes insipidus, and wherein said packaging material comprises a label which indicates that the pharmaceutical composition can be used for treating or preventing hemophilia, Von Willebrand's Disease, incontinence, primary nocturnal enuresis (PNE), nocturia, or central diabetes insipidus, and wherein said pharmaceutical composition comprises 0.5 ng to 20 μg desmopressin and a pharmaceutically acceptable carrier.

15. A method of treating or preventing a disease or condition which is treatable or preventable by desmopressin, said method comprising administering to a patient a daily dose of a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising 0.5 ng to 20 μg desmopressin and a pharmaceutically acceptable carrier.

16. The method of claim 15, wherein said disease or condition is selected from the group consisting of hemophilia, Von Willebrand's Disease, incontinence, primary nocturnal enuresis (PNE), nocturia, or central diabetes insipidus.

17. A method inducing an antidiuretic effect in a patient, comprising the step of administering to a patient a daily dose of a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising 0.5 ng to 20μg desmopressin and a pharmaceutically acceptable carrier.

18. The method of claim 17, wherein said patient is suffering from a disease selected from the group consisting of Von Willebrand’s Disease, incontinence, primary nocturnal enuresis (PNE), nocturia, or central diabetes insipidus.

De beschrijving van WO 707 bevat de volgende passages onder het kopje “Brief Description of the Related Art”:

The maximum plasma/plasma/serum concentrations achieved with a typical intranasal dose of desmopressin for CDI or PNE of 20 micrograms (mcg of μg) would be approximately 20-30 pg/mL based on 3-5% bioavailability. For the desmopressin oral tablet with only 0.1-0.15% bioavalaibility, a standard dose of 200-400 mcg would also produce a peak plasma/plasma/serum level of 20-30 pg/mL.

While existing formulations of desmopressin have met the needs of patients, there is still a need for improvement. Tablets are often preferred by patients because of their ease of use, discretion and the lack of uncertainty of correct administration. However, tablets generally need to be taken with a glass of water or other drink, which is a problem as fluid intake needs to be restricted in connection with desmopressin treatment, and the

message to the patient is much clearer when there is no water intake at all.

In addition, while the above doses and plasma/plasma/serum concentrations are effective for treating CDI and PNE, standard dosages of desmopressin have been shown to cause undesirable side-effects including high incidences of hyponatremia. Lower dosages are preferable if the same desired effect could be produced. However, the current trend in this field is the evaluation of higher dosages of desmopressin for treatment purposes.

(pagina 2)

Vervolgens bevat WO 707 bij de beschrijving van de uitvinding de volgende passages:

SUMMARY OF THE INVENTION

In one aspect, the present invention is directed to a pharmaceutical composition, compromising 0.5 ng to 20 μg desmopressin and a pharmaceutical acceptable carrier. In another aspect, the present invention is directed to a pharmaceutical composition, comprising desmopressin and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the pharmaceutical composition is effective to establish a steady plasma/plasma/serum desmopressin concentration in the range of from about 0.1 picograms desmopressin per mL plasma/plasma/serum to about 10.00 picogram desmopressin per mL plasma/plasma/serum.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

It has now been discovered that desmopressin can be administered as a solid dosage from which is absorbed from the mouth and which provides improved bioavailability. It is surprising that desmopressin can be absorbed at all in this way, since the available evidence showed that desmopressin administered in the oral cavity (sublingually)was not significantly absorbed (Fjellestad-Paulsen A. et al, Clin. Endocrinol. 38 77-82(1993)). It is even more unexpected that bioavailability can be improved compared to a conventional per oral tablet formulation (i.e. which is swallowed by the patient).

It has also been unexpectedly discovered that low doses and plasma/plasma/serum levels of desmopressin are pharmacologically active and can achieve desired therapeutic efficacy. The present inventor has found that doses and plasma/plasma/serum concentrations of desmopressin which are from 5 to 40% of the current recommended doses and resulting plasma/plasma/serum levels are therapeutically effective, and in some cases safer for treatment of CDI, PNE, and additional clinical indications requiring pharmacological concentration of the urine. It has been discovered that the actual dose response curve of desmopressin is shifted to the left relative to current theory and practice and that at each plasma/plasma/serum concentration point over the dose range predicted and incremental pharmacological effect in terms of urine concentration is observed.

The daily dosage of desmopressin, measured as the free base, will generally be from 0.5 or 1 μg to 1mg per dosage form. In one preferred dosage range, the dosage will typically range from 2 μg to 800 μg per dosage from and preferably from 10 μg to 600 μg. Comparatively lower doses (e.g. lower dosages relative to the dosage above or provided in the art) are also specifically contemplated, for example from 0.5 ng to 20,000 ng, preferably 0.05 mcg (50 ng) to 10 mcg (10,000 ng), and more preferably 0.1 mcg (100ng) to 2000 ng. When one dosage form per day is administered, as is usual for PNE and nocturia, this will typically be the dose per dosage form.(…)”

(pagina 4-5)

Onder het kopje Low Dosage Analysis and Application is in de beschrijving het volgende vermeld:

In accordance with the present invention, plasma/plasma/serum desmopressin

concentrations following administration of the pharmaceutical composition of the

invention preferably range from about 0.1 pg/mL to about 10.0 pg/mL, and more

preferabely from about 0.5 pg/mL to about 5.0 pg/mL. These amounts and ranges of

desmopressin may be administered by any method known in the art, including, without limitation, intravenous (bolus, infusion); subcutaneous (bolus, infusion, depot); intranasal; transmucosal (buccal and sublingual, e.g., orodispersible tablets, wafers, film, and effervescent formulations; conjunctival (eyedrops); rectal (suppository, enema)); transdermal (passive via patch, gel, cream, ointment or iontophoretic); or intradermal (bolus, infusion, depot) as outlined below. Additionally, pharmaceutical compositions that contain desmopressin in an amount that provide the above plasma/plasma/serum desmopressin levels may be prepared by the above methods and using the above carriers, or any other method known in the art.

The dose ranges of desmopressin outlined above can produce appropriate

antidiuretic effect when administered by various routes as summarized in the examples below:

(pagina 23 en 24)

In de beschrijving wordt voorts verwezen naar “EXAMPLE 8 Crossover Study Investigating the Antidiuretic Effect of Three Low Doses of Desmopressin:

The following Example describes a study showing the antidiuretic effect of three

low doses of desmopressin administered via intravenous infusion for 2 hours in overhydrated, healthy, non-smoking male and female volunteers. Briefly, an open-label, crossover study with 8 healthy, over-hydrated, non-smoking male and female volunteers, age 18-40. The subjects were dosed initially with 0.5 ng/kg dose, then with the 1.0 ng/kg dose and finally the 2.0 ng/kg dose. Pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters were evaluated at each dose level

(…)

Summary of Results

All three doses (I.V. infusions) of desmopressin produced a measurable,

antidiuretic effects in terms of increased urine concentration (osmolality) and decreased

urine output in a dose response fashion.. The pharmacodynamic duration of antidiuretic

effect also demonstrated a dose response curve with the lowest dose having tiie shortest

10 duration of effect. The mean peak urine osmolality (mOsm/kg) occurred at the end of the

2 hour infusion for each dose level.(…) The duration of antidiuretic effect was approximately 180 minutes for the 0.5 ng/kg dose, 240 to 280 minutes for the 1.0 ng/kg dose and 360 minutes for the 2.0 ng/kg dose. The urine osmolality and output results for each subject and the means for each time period are described in Tables 1-6 and Figures 1-9.

(…)

As shown in Tables 1-6 and Figures 1-9, low doses of desmopressin administered as

I.V. infusions over 2 hours produced significant antidiuretic effects in over-hydrated, normal subjects in a dose response fashion. These doses and calculated plasma/serum concentrations of desmopressin were far lower than the current labeled eecommendations and current clinical practice by a factor of more than one order of magnitude. The pharmacodynamic duration of action was also proportional to the dose with the 1.0 and 2.0 ng/kg doses providing durations of 4 to 6 hours. This may be adequate to produce the desired therapeutic effects for existing and potential new clinical indications for desmopressin. Safety and tolerability were excellent.

The results of this study confirm the low-dose hypothesis for desmopressin and

provide an empirical basis for further clinical studies in patients to evaluate low doses of desmopressin for such conditions as primary nocturnal enuresis, adult nocturia, incontinence and central diabetes insipidus.

The therapeutic effectiveness of desmopressin for all these clinical indications is

based on desmopressin’s antidiuretic pharmacological effect which results in production of smaller volumes of more concentrated urine.

(pagina 29-35).

In november 2004 zijn de conclusies 1 tot en met 8 van WO 707 samengevoegd tot de volgende conclusie 1:

1. A pharmaceutical composition, comprising 0.5 ng to 20 μg desmopressin and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutical composition establishes a steady plasma/serum desmopressin concentration in the range of from about 0.1 picograms desmopressin per mL plasma/serum to about 10.0 picogram desmopressin per mL plasma/serum.

In oktober 2007 zijn de conclusies wederom aangepast, waarna conclusie 1 luidde:

A pharmaceutical dosage form comprising desmopressin and a pharmaceutically

acceptable carrier adapted for intranasal, sublingual, buccal, transmucosal, transdermal,

or intradermal administration which when administered to a patient establishes a steady

plasma/serum desmopressin concentration in the range of from about 0.1 picograms

desmopressin per mL plasma/serum to about 10.0 picograms desmopressin per mL

plasma/serum and decreases urine production (productie 3.08 Ferring).

Naar aanleiding van bezwaren van de examiner schrijft de vertegenwoordiger van [geïntimeerde 2] c.s., [F] (hierna: [F] ) op 12 juni 2009 (productie 3.20 Ferring):

(…)

As a threshold matter, the Examiner is asked to consider the fact that the invention as now defined in the amended claims is not predicated on the patentability of any particular dosage form, delivery vehicle or drug formulation per se, but rather is based (at least in part) on the discovery that very low doses of desmopressin can be used to effect antidiuresis without inducing life-threatening hyponatraemia (…).

In such circumstances, it is submitted that the recited plasma/serum concentrations are in fact “essential features” of the Invention as now claimed, since the core of the Invention lies in the discovery of the utility of very low desmopressin doses and not in the discovery of any surprisingly effective delivery vehicle or drug formulation per se. (pagina 2)

(…)

5. Inventive step

(…)

Thus, the invention now claimed achieves a novel and surprising effect: desmopressin can safely be used to effectively interrupt urine production - that is, induce voiding postponement, less frequent urination, and other antidiuretic effects, and yet avoid, decrease or eliminate induction of hyponatraemia. This is accomplished by controlling the duration of the anti-diuretic effect of desmopressin by controlling its blood concentration and switching it “off” at the desired time as the concentration of the circulating drug is cleared by the body and falls below a concentration effective to activate kidney water channels.

Thus, the application in suit provides a way essentially to uncouple desmopressin's known antidiuretic effects from its known hyponatraemia-inducing effect administering a small dose of desmopressin so as to maintain a blood concentration within a narrow range considerably lower than that used in any clinical practice of the past.

The experiments described in the application in suit in Example 8 (pages 29 et seq.) show that much lower blood concentrations of desmopressin than have been used clinically in the prior art are sufficient to induce an interruption in urine production to obtain a drug effect with a desmopressin dose so low that the drug's concentration falls below the activation level in a short time as it is cleared naturally by the body. Such natural clearance mechanisms "automatically" terminate drug-induced urine production inhibition: as the drug concentration falls below a level effective to activate kidney water channels, normal urine production resumes.

It is therefore submitted that the invention as now claimed is based on a discovery that is far too significant to be dismissed as lacking an inventive step. (pagina 7).

In de periode daarna zijn de in conclusie 1 genoemde toedieningswijzen geschrapt en is conclusie 1 beperkt tot adult nocturia.

Het EOB heeft op 7 februari 2011 aangegeven van plan te zijn een Europees octrooi te verlenen op de conclusies van EP 419 zoals toen in behandeling. De aanvrage voor EP 419 waarvoor het EOB bereid is octrooi te verlenen, bevat de volgende conclusies:

CLAIMS

1. A pharmaceutical composition comprising desmopressin and a pharmaceutically acceptable carrier for use in the treatment of adult nocturia, said use comprising the delivery of said composition to establish a steady plasma/serum desmopressin concentration in the range of from about 0.1 picograms to about 10.0 picograms per mL plasma/serum.

2. The composition for use according to claim 1 wherein said use establishes a steady plasma/serum desmopressin concentration in the range of from about 0.5 picograms to about 5.0 picograms desmopressin per mL plasma/serum.

3. The composition for use according to claim 1 or claim 2 wherein said delivery is selected from: subcutaneous, transmucosal, intranasal, transdermal and intradermal delivery.

4. The composition for use according to claim 1 or claim 2 wherein the composition is formulated for delivery across the sublingual mucosa.

(productie 3.29 Ferring, door Ferring aangeduid als het Druckexemplar)

In de beschrijving van deze aanvraag is onder meer vermeld:

“This clinical study demonstrates that desmopressin can produce this essential antidiuretic effect at much lower doses and lower blood concentrations than previously thought. Therefore, lower doses and concentrations of desmopressin may be used for treating patients with all of the above conditions.”

Reprise staat als aanvraagster in het octrooiregister van het EOB (hierna ook: het octrooiregister) vermeld sedert maart 2007. Reprise verwierf volgens het octrooiregister de rechten op EP 419 door overdracht door [geïntimeerde 2] aan Reprise (productie 3.10 Ferring).

[geïntimeerde 2] heeft WO 707 doorgezet in een aantal landen buiten Europa, hetgeen leidde tot nationale aanvragen in die landen. Vlak voordat het EOB had aangegeven een octrooi te verlenen heeft Reprise vijf divisionals ingediend (die moeten worden gedekt door de inhoud van de oorspronkelijke aanvrage).

Op een verzoek van Ferring van 28 maart 2011 heeft het EOB de verlenings-procedure van EP 419 en de divisionals geschorst. Allergan heeft het EOB verzocht die schorsing op te heffen. In een beslissing van 13 november 2013 heeft de Legal Board of Appeal dat verzoek van Allergan afgewezen.

Overige feiten tot november 2002

Ferring heeft Fase II (45A07- 39) en fase III (NOCT-2A in mannen en NOCT-3A in vrouwen) studies met tabletten van 0,1 mg, 0,2 mg en 0,4 mg naar de werking van desmopressine in Nocturia-patiënten uitgevoerd in respectievelijk 1996 en de periode van oktober 1998 tot april 2000. In 2000 en 2001 heeft de Ferringgroep voor diverse landen marktvergunningen aangevraagd voor haar Minirin tabletten voor de indicatie nocturia.

In Finland werd een marktvergunning als eerste verleend in augustus 2001 en vanaf dat moment bracht Ferring daar desmopressine tabletten op de markt van 0.1 mg (= 100 µg/mcg) voor de behandeling van nocturia.

In een intern Expert Report over desmopressine van [A] en [B] van 6 december 2000 (productie 20 Ferring, waarbij slechts 3 van de 23 pagina’s zijn overgelegd) is in de samenvatting vermeld:

[vertrouwelijke informatie]. en

Eind 2000 werd een Hyponatraemia Task Force binnen de Ferring-groep opgericht. In het eindrapport van deze task force van 29 mei 2001 is vermeld (productie 17 Ferring): [vertrouwelijke informatie].

De Hyponatraemia Task Force concludeert dat de behandeling van nocturia patienten met desmopressine zou moeten aanvangen met een dosering van 0,1 mg voor het slapen gaan: [vertrouwelijke informatie].

Op 30 augustus 2001 vond een Newmin team project meeting plaats te Kopenhagen over desmopressine en nocturia. [geïntimeerde 2] was in Kopenhagen van 27 tot met 29 augustus 2001 en reisde terug naar de VS op 29 augustus 2001. [geïntimeerde 2] is in die periode aanwezig geweest bij een bijeenkomst of bijeenkomsten over Degarelix van de Ferring-groep, een medicijn voor de behandeling van prostaatkanker van de Ferringgroep dat niets met nocturia te maken heeft. In timesheets van [geïntimeerde 2] ’s over augustus 2001 heeft hij genoteerd dat hij in die maand 1,5 uur heeft besteed aan “Desmopressin Nocturia program” (producties 25a en 25b [geïntimeerde 2] ). [geïntimeerde 2] en [E] hielden zich in die periode ook bezig met goedkeuring van het bestaande desmopressine product in de VS. [geïntimeerde 2] heeft 10 september 2001 (betreffende Estimated Costs of Additional Clinical Program for Desmopressin Adult Nocturia) en 4 januari 2002 (samen met [E] ) (betreffende Review of Desmopressin Nocturia Clinical Dossier) memo’s aan medewerkers van de Ferring-groep geschreven over desmopressine voor nocturia (productie 40 en 42 [geïntimeerde 2] ). Deze gaan over de regulatory in verband met het verkrijgen van een marktvergunning van de FDA in de VS. In de memo van 10 september 2001 schrijft [geïntimeerde 2] :

I have only recently and in a cursory fashion begun to review the Desmopressin Nocturia FDA briefing document and summary of EU regulatory questions. My thoughts and recommendations on the program are not fully formed at present.

In het najaar van 2001 werd een studie (CS004) verricht waarbij sublinguale toediening van desmopressine werd onderzocht. Aan gezonde vrijwilligers werd 200, 400 en 800 µg desmopressine toegediend onder de tong teneinde te onderzoeken of sublingusle toediening leidde tot en betere biobeschikbaarheid.

In het najaar van 2001 heeft de Ferringgroep aan EMF Consulting (hierna:EMF) opdracht gegeven om door middel van zogenaamde ‘PKPD modelling’ van beschikbare data (uit de fases I, II en III studies van desmopressine in gezonde vrijwilligers en patiënten) een statistische studie te doen naar plasmaconcentraties bij verschillende doseringen desmopressine.

Tijdens een Board Meeting op 11 oktober 2001 heeft [E] de hieronder weergegeven slide getoond:

[vertrouwelijke informatie].

Op 16 januari 2002 heeft een bijeenkomst plaatsgevonden van de RDMC, waarbij [A] , [B] , [geïntimeerde 2] en [E] aanwezig waren en waarbij de mogelijke sublinguale toediening is besproken (zie notulen RDMC Meeting, productie 47 [geïntimeerde 2] ).

[B] was betrokken bij de modellering van de data door EMF. Dit onderzoek ving aan in september 2001en leidde tot rapportages van 19 februari en 6 mei 2002. In het eindrapport van EMF van 6 mei 2002 (deels overgelegd als productie 21 Ferring) is vermeld, althans daaruit bleek

[vertrouwelijke informatie].

In een e-mail van 18 maart 2002 heeft [C] een voorstel gedaan voor nieuwe studies aan onder andere [A] , [B] , [E] en [geïntimeerde 2] (productie 22 Ferring). Hierin is onder meer vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

Gedurende een bijeenkomst van de R&D Committee van de Ferringgroep op 15 en 16 april 2002 in Chilworth, Verenigd Koninkrijk, heeft [A] een presentatie gegeven. Op een slide van die presentatie is vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

Voordat een product op de markt mag komen moet het in beginsel 3 fases van klinische studies succesvol doorlopen: in fase I wordt het middel getest in gezonde vrijwilligers, in Fase II en III in patiënten.

Begin 2002 is een klinische Fase I studie CS007 voorbereid voor het gebruik van desmopressine voor onder andere de indicatie nocturia. Het was de bedoeling dat de studie zou worden uitgevoerd met toepassing van de orodispersibele tablet. In het concept-protocol van april 2002 (productie 24 Ferring) is vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

Voor de productie van de orodispersibele desmopressine-tabletten werd door Ferring gekozen voor de door [G] ontwikkelde Zydis-technologie (een smelttablet), waarvoor [G] op 7 april 2000 een PCT-octrooiaanvrage heeft gedaan (WO 117) . De bedoeling was dat CS007 zou worden uitgevoerd door toediening van desmopressine in Zydis form door middel van een smelttablet. Op dat moment was een desmopressine smelttablet met de gewenste lage doseringen echter nog niet beschikbaar.

In mei 2002 is een presentatie voorbereid door [H] (hierna: [H] ) werkzaam bij de Ferring-groep bij het team van [B] over de achtergrond en het doel van CS007; hierbij hoorden de volgende slides (productie 25 Ferring):

[vertrouwelijke informatie].

en

[vertrouwelijke informatie].

Op 31 mei 2002 schrijft [B] aan [geïntimeerde 2] (productie 29 Ferring):

[vertrouwelijke informatie].

These are:

[vertrouwelijke informatie].

Studie CS009 betrof intraveneuze toediening van lage doses desmopressine. CS009 is bij Covance in de VS uitgevoerd. [geïntimeerde 2] is betrokken geweest bij de voorbereiding en uitvoering van deze studie.

Bij mail van 7 juni 2002 zendt [I] , werkzaam bij het team van [B] aan [geïntimeerde 2] , met onder anderen [A] en [B] in de cc: (productie 20 [geïntimeerde 2] ) een draft protocol for the proposed desmopressin i.v.low dose study en een list of assumptions that we made in connection with this first outline.

In het concept-protocol d.d. 6 juni 2002 is onder Assumptions to draft protocol (…) CS009 vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

Op (een van de versies van) het concept-protocol heeft [geïntimeerde 2] vervolgens aantekeningen gemaakt. Hij heeft een aantal wijzigingen voorgesteld in het concept-protocol van CS009 (productie 32 Ferring): de doses werden uitgedrukt in ng/kg in plaats van absolute getallen en het aantal te testen doses werd teruggebracht van vijf (10, 20, 40, 80 en 160 µg bij sublinguale toediening /30, 60,125, 250 en 500 ng I.V.) naar de drie laagste doses (van 0.45, 0.9 en 1.8 ng/kg). Voorts werd [geïntimeerde 2] als “Sponsor representative” vermeld.

[geïntimeerde 2] heeft blijkens zijn Consulting Statements en tijdschrijflijsten (productie 25B [geïntimeerde 2] ) 56 uur in juni 2002 en 47,5 uur in juli 2002 geschreven en gedeclareerd voor “(IV Desmo/) Newmin Program”.

Tijdens een medical directors bijeenkomst in Kopenhagen op 14 juni 2002 heeft [A] een presentatie gehouden waarbij de resultaten van klinische studies en analyse van nieuwe gegevens werden toegelicht (productie 7 Ferring). Daarbij werd de volgende grafiek, gebaseerd op de data-analyse van de studie naar het anti-diuretisch effect van drie verschillende doseringen van 0,1, 0,2 en 0,4 mg (slide 13 van de presentatie, opgenomen in punt 51 ID) getoond.

[vertrouwelijke informatie].

Voorts werd de in overweging 3.3.12 afgedrukte slide (als slide 14) getoond.

[vertrouwelijke informatie].

In de periode april tot augustus 2002 is een Investigator’s Brochure (hierna ook: IB), waarvan de definitieve versie dateert van 1 augustus 2002 en is “approved by [A] ” (productie 8 Ferring deels en punten 60- 61 ID), voorbereid en opgesteld. Een IB is een voorwaarde voor het uitvoeren van klinische studies. Deze wordt ter beschikking gesteld aan personen die betrokken zijn bij de uitvoering van de gelande klinische studies.

In deze IB is vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

De studie CS009 is in september 2002 uitgevoerd. De test bevestigde het meetbare effect van lage doses desmopressin.

Op 25 september 2002 werd het protocol voor studie CS007a gefinaliseerd, waarbij doses van 10, 20 en 40 µg zouden worden getest met een sublinguale tablet. Deze doses waren ook genoemd in [B] eerdere protocol voor de studie CS007 van april 2001.

In mei 2002 is door Ferring een Britse provisionele octrooiaanvrage ingediend, met nummer 0210397 (hierna: GB 397). Op basis daarvan heeft Ferring in september 2002 een PCT-aanvrage ingediend, die is gepubliceerd onder nummer 2003/094885 (hierna: WO 885), met inroeping van de Britse prioriteitsdatum. Na correspondentie tussen [C] en de octrooigemachtigde van Ferring, [J] (hierna: [J] ) worden [… 1] , [B] , [… 2] , [C] , [E] en [geïntimeerde 2] als uitvinders in de PCT-aanvrage WO 885 genoemd. [J] schrijft daarover in een e-mail van 19 september 2002 (productie 38 [geïntimeerde 2] ):

“ (…)

[B] analyzed existing Ferring data and showed that lower doses than had previously been administered orally should be feasible. Such low doses are contemplated in this invention.

(…)

[E] and [geïntimeerde 2] jointly decided that sublingual/transmucosal absorption was the route of choice”.

De WO 885 is vervolgens ingetrokken.

In 2003 heeft Ferring een gewijzigde PCT-aanvrage ingediend, die is gepubliceerd onder nummer 2003/094886 (WO 886), eveneens met inroeping van de Britse prioriteitsdatum. Ferring is houdster van het Europese octrooi 1.501 534 (hierna: EP 534) voor desmopressin in an orodispersible dosage form, verleend op de internationale aanvraag WO 886. Ook dit octrooi roept prioriteit in van 7 mei 2002 op basis van GB 397. De eerste drie conclusies van EP 534 (productie 61D Ferring) luiden in de oorspronkelijke Engelse tekst:

1. An orodispersible pharmaceutical dosage form of desmopressin acetate which

disintegrates in the mouth within 10 seconds.

2. The dosage form as claimed in claim I which is an orodispersible solid pharmaceutical

dosage form.

3. The dosage form as claimed in claim 1 or 2 which is adapted for sublingual

administration.

In de EP 534 zijn [geïntimeerde 2] en [E] niet als uitvinders genoemd.

Overige feiten vanaf november 2002

In november 2002 verzocht het hoofd klinische research and development bij Ferring, dr [K] (hierna: [K] ) aan [geïntimeerde 2] zijn rechten met betrekking tot eventuele uitvindingen over te dragen aan Ferring. [geïntimeerde 2] heeft geweigerd hieraan mee te werken. Hierna is de consultancyovereenkomst met [geïntimeerde 2] met onmiddellijke ingang beëindigd op 7 november 2002.

In 2003 en 2004 is tussen de advocaat van [geïntimeerde 2] , [L] (hierna: [L] ) en de [functienaam 3] van Ferring, [M] (hierna: [M] ) gecorrespondeerd (productie 12 [geïntimeerde 2] ).

Op 9 april 2003 schrijft [M] aan [L] (productie 12k [geïntimeerde 2] ):

[vertrouwelijke informatie].

Op 17 april 2003 schrijft [L] in een e-mail aan [M] (productie 12m [geïntimeerde 2] ):

[vertrouwelijke informatie].

Dr.

[vertrouwelijke informatie].

In een brief van 29 april 2003 (productie 12o [geïntimeerde 2] ) schrijft [M] als reactie op voormelde brief:

[vertrouwelijke informatie].

In een brief van 9 december 2004 schrijft [M] aan [L] (productie 12t [geïntimeerde 2] ):

[vertrouwelijke informatie].

Voormelde PCT/US-aanvrage is later ingetrokken.

Op 14 december 2004 schrijft [L] aan [M] per fax (productie 12u [geïntimeerde 2] ):

[vertrouwelijke informatie].

In een tweede fax van diezelfde datum (productie 12v Reprise) schrijft [L] aan [M] :

[vertrouwelijke informatie].

In 2008/2009 heeft Ferring octrooi aangevraagd voor een low dose uitvinding met [A] als uitvinder nadat zij Fase III klinische studies daarnaar had verricht in nocturia patiënten in 2007.

In 2017 heeft [geïntimeerde 2] c.s. voor een desmopressine neusspray een marktvergunning verkregen (vergelijk productie 93 Ferring). Dit product is daarna in Amerika onder de naam Noctiva op de markt gekomen. [geïntimeerde 2] c.s. brengt geen product buiten de Verenigde Staten op de markt.

De NL-procedure over de EP 1 501 534 (hierna: EP534)

[geïntimeerde 2] c.s en twee andere Allergan-vennootschappen hebben in een procedure voor de rechtbank Den Haag een verklaring voor recht gevorderd dat aan hun de aanspraak toekomt op het aandeel in EP 534 (verleend op de WO 886) dat wordt gekenmerkt door de sublinguale toediening van desmopressine, in het bijzonder het aandeel in EP 534 bestaande uit conclusie 3 en daarvan afhankelijke conclusies, met daarmee samenhangende vorderingen.

De rechtbank heeft bij vonnis van 13 juni 2012 het gevorderde afgewezen (producties 13 en 61 D Ferring). Zij heeft overwogen:

“4.1.1. Volgens artikel 78 ROW kan een octrooi geheel, gedeeltelijk of wat betreft een

aandeel daarin worden opgeëist door degene die krachtens artikel 11,12 of 13 dan wel,

indien het een Europees octrooi betreft, krachtens artikel 60, eerste lid, van het Europees

Octrooiverdrag aanspraak of mede aanspraak heeft op dat octrooi.

Naar de rechtbank begrijpt vordert Reprise c.s. dat aan haar de exclusieve rechten

op de in EP 534 geclaimde materie worden toegekend, voor zover dit omvat de maatregel

van sublinguale toediening van desmopressine. Zij vordert derhalve uitdrukkelijk geen

opeising van een aandeel in de geoctrooieerde materie, wat zou leiden tot een gezamenlijk

aan Ferring en Reprise c.s. toekomend recht, maar een gedeeltelijke opeising van de

geoctrooieerde materie. Zulks heeft Reprise c.s. ter zitting in tweede termijn ook nog

uitdrukkelijk gesteld.

Reprise c.s. erkent dat de orodispersible doseringsvorm van desmopressine, zoals

geclaimd in conclusie 1 van het octrooi, als zodanig door Ferring is ontwikkeld en aan haar

toekomt. Deze materie maakt echter deel uit van alle conclusies van het octrooi en met name

ook van de conclusies 3,16 en 17 (en daarvan afhankelijke conclusies) die tevens de door

Reprise c.s. geclaimde materie bevatten. De vorderingen van Reprise c.s. komen er dus op

neer dat deze conclusies zouden moeten worden gesplitst in materie die aan Reprise c.s.

toebehoort en materie die aan Ferring toebehoort. Een dergelijke gedeeltelijke opeising is

echter niet mogelijk omdat voor uitsluitend de door Reprise c.s. geclaimde materie - de

sublinguale toediening van desmopressine - geen octrooibescherming is verleend, maar

slechts voor een combinatie van maatregelen die deels van Reprise c.s. en deels van Ferring

afkomstig zouden zijn. Ook voor zover Reprise c.s. aan haar vorderingen het gestelde

onrechtmatig handelen van Ferring ten grondslag legt, kan dit niet leiden tot toekenning van

rechten op het octrooi in de door Reprise c.s. gevorderde vorm. Al om deze reden kunnen de

vorderingen 1 tot en met 9 niet worden toegewezen voor zover die vorderingen zien op het

Nederlandse deel van EP 534.

[geïntimeerde 2] c.s. heeft hoger beroep ingesteld en een memorie van grieven genomen. De procedure is aangehouden met het oog op de hierna te vermelden procedure in de Verenigde Staten.

De US procedure over de US-octrooien 203, 321 en 761 (conventie/claim) en de US-octrooien 429 en 654 (reconventie/counterclaim)

Bij dagvaardingen van 5 en/of 6 april 2012 heeft Ferring tezamen met twee andere Ferring vennootschappen in de Verenigde Staten voor de The United States District Court for the Southern District of New York (hierna: SDNY of de Amerikaanse rechter) in een procedure tegen [geïntimeerde 2] c.s., een aantal andere Allergan- en Serenity-vennootschappen en [E] “correction of inventership” van de Amerikaanse octrooien US 7, 405, 203 (hierna: US 203), US 7,579,321 (hierna: US 321) – en US 7, 799,761 (hierna: US 761) betreffende “Pharmaceutical Compositions Including Low dosages of desmopressin”, issued in juli 2008, augustus 2009 en september 2010, gevorderd (productie 15 [geïntimeerde 2] ). Deze octrooien komen voort uit de PCT aanvrage WO 153. Daarnaast stelde Ferring c.s diverse andere vorderingen in. Zij beriep zich op patent laws of the United States en op diverse andere algemene civielrechtelijke grondslagen.

Als tegenvordering hebben Reprise c.s. “correction of inventorship” gevorderd van de octrooien 7,560,429 (hierna: US 429) – en 7,947,654 (hierna: US 654) betreffende een “Orodispersible solid pharmaceutical dosage form of desmopressin acetate” (vergelijk productie 98 Ferring: order SDNY).

Bij uitspraken van 19 maart 2013 en 31 augustus 2015 (in conventie) is, kort gezegd, beslist dat Ferring “equitably estopped” is voor wat betreft haar opeisingsvorderingen (productie 94 [geïntimeerde 2] ). Ferring is tegen deze beslissing in beroep gegaan.

De procedure is voortgezet voor wat betreft de counterclaim. In februari 2018 heeft het eerste deel van de procedure plaatsgevonden, waarbij de Amerikaanse advocaat van [geïntimeerde 2] c.s., Jim Sottile, een opening statement heeft gegeven. Voorts hebben toen depositions (voor-verhoren) plaatsgevonden en zijn direct testimonies (verklaringen op vragen van de eigen advocaat) afgelegd (waarvan de transcripts zijn overgelegd als productie 35 [geïntimeerde 2] ). Vervolgens heeft in juli 2019 het tweede deel van de procedure plaatsgevonden. Toen heeft de cross-examination en redirect plaatsgevonden van [geïntimeerde 2] , [E] en [A] (waarvan de transcripts zijn overgelegd als producties 100, 101 en 102 Ferring).

Bij Order van 27 september 2019 (productie 98 Ferring) heeft de SDNY de tegenvorderingen van [geïntimeerde 2] c.s. en de andere eisers in reconventie afgewezen.

[geïntimeerde 2] heeft blijkens de order van United States Court of Appeals for the Federal Circuit van 12 december 2019 (productie 90 Ferring) haar beroep tegen het vonnis van 27 september 2019 ingetrokken.

Thans dient de vraag beantwoord te worden wie de uitvinder is of uitvinders zijn van het concrete low dose-low plasma concept. Bij de beoordeling van de stellingen van partijen is van belang een onderscheid te maken tussen twee uitvindingen, althans ontwikkelingen die in periode vanaf ongeveer 1998/1999 naast elkaar deels tegelijkertijd aan de orde zijn geweest, namelijk

De sublinguale toediening is niet het onderwerp van de EP 419 en de andere in deze procedure aan de orde zijnde aanvragen. Niettemin is ook voor deze procedure van belang te onderkennen dat de sublinguale toediening (naast het voordeel dat een sublinguale tablet niet met water hoeft te worden ingenomen) het voordeel heeft dat door de betere bio beschikbaarheid ten opzichte van de orale tablet volstaan kan worden met een lagere dosering om eenzelfde bloedplasma concentratie te bereiken. Dit brengt mee dat wanneer in deze procedure gesproken wordt over low dose onderscheid gemaakt moet worden tussen low dose door de sublinguale toediening (hierna ook aan te duiden als low dose door sublinguaal), die geen onderwerp van de EP 419 en deze procedure is, en het concrete low dose-low plasma-concept. Dit geldt te meer nu [geïntimeerde 2] c.s. stelt dat [geïntimeerde 2] ook de sublinguale toediening heeft bedacht en in augustus 2001 zijn ideeën daarover en over de onderhavige uitvinding heeft gedeeld met Ferring. Daar waar gesteld wordt dat hij in of met betrekking tot die periode spreekt over low dose kan dit dus ook slechts betrekking hebben op low dose door sublinguaal.

In het vonnis van de rechtbank Den Haag van 13 juni 2012 (over de opeising door [geïntimeerde 2] c.s. betreffende de EP 543) wordt hetzelfde onderscheid gemaakt bij de weergave van de stellingen van [geïntimeerde 2] c.s. (in dat vonnis aangeduid als Reprise c.s.):

EP 534 claimt en beschrijft materie die is uitgevonden door [geïntimeerde 2] . Het betreft

voor zover thans van belang de in conclusie 3 geclaimde sublinguale toediening. De

uitvinding van [geïntimeerde 2] biedt een oplossing voor het hyponatremieprobleem. [geïntimeerde 2] realiseerde zich dat hyponatremie werd veroorzaakt door een grote hoeveelheid desmopressine in het bloed. De door [geïntimeerde 2] gevonden oplossing is dat de toediening van desmopressine onder de tong (‘sublinguaal”) de biobeschikbaarheid vergroot en de variabiliteit vermindert van de hoeveelheid desmopressine die uiteindelijk in de bloedstroom terechtkomt. Dit vormt een verbetering ten opzichte van orale toediening.

…

3.15.

In de verleningsprocedure van EP534 heeft Ferring de inventiviteit van de uitvinding onderbouwd met een verwijzing naar de sublinguale toediening en de dientengevolge verhoogde biobeschikbaarheid.

…

. Reprise c.s. heeft zich aanvankelijk op het standpunt gesteld dat het octrooi ook

een 'low dose’ concept beschrijft en dat dit concept eveneens is uitgevonden door [geïntimeerde 2] ,

maar ter zitting heeft zij medegedeeld dat aspect niet langer aan haar vorderingen ten grondslag te leggen. (…)

Ferring stelt dat [A] het onderwerp van de in dit geding aan de orde zijnde octrooiaanvragen al in 1999, althans voor 2002 heeft bedacht en gepresenteerd, althans dat [A] en/of [B] dit hebben bedacht en gepresenteerd en dat [geïntimeerde 2] de kennis daarvan heeft ontleend aan werknemers van de Ferring-groep en daarmee de WO 707 heeft aangevraagd.

Ferring beroept zich ter onderbouwing van haar stelling dat [A] , althans [A] en [B] de uitvinding hebben gedaan op onder meer de volgende stukken en omstandigheden:

het circuleren binnen Ferring van een power point presentatie en speaking notes van [A] in maart 2000 (productie 67 Ferring), waarin werd gemeld dat bij een plasmaconcentratie van 3 pg/ml nog sprake was van de gewenste urineconcentratie (de voorziene en later op de markt gebrachte tabletten van 100 mg, 200 mg en 400 mg resulteerden in een hogere plasmaconcentratie, hof); slide 12 toonde de volgende afbeelding

met de volgende toelichting :

[vertrouwelijke informatie].

het verzoek in oktober 2000 van [B] aan EMF om een voorstel te doen voor de kosten van het uitvoeren van een analyse van bestaande data met behulp van computer technologie (productie 69 Ferring) en de bespreking door [B] en zijn PK/PD team over het testen van het low dose concept door analyse door EMF (productie 68 Ferring), hetgeen resulteerde in een opdracht voor een onderzoek aan EMF in het najaar van 2001 (zie ook hierna onder j);

de notulen van een bespreking van 23 oktober 2000 van [A] en [B] over voormelde studie, waarin sprake is van “longer time of action of desmopressin predisposes hyponatremia” (productie 77F Fering);

het rapport van [A] en [B] van december 2000 (productie 49, annex 5 Ferring), waarin werd geconcludeerd dat hogere doses van desmopressine en daarmee hogere plasmaconcentraties resulteren in een langere werking en “not neccesarely more antidiuretic effects (in terms of urine production or urine osmolality changes)” in het rapport is ook vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

de oprichting van de Hyponatremia Task Force eind 2000;

het rapport van [A] van februari 2001 (productie 70 Ferring), waarin is vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

en

[vertrouwelijke informatie].

een Ferring-(draft)rapport van 24/26 maart 2002 (productie 73 Ferring) “draft justification for part B-status”, based om the input of TS ( [B] )/LSG and JPN ( [A] ) dat behalve over de betere bio beschikbaarheid van de orodisperibele tablet, waardoor de dosering lager kan zijn dan de Minirin tablet, gaat over de daarvan losstaande mogelijkheid van lagere doseringen. Daarin is vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

de Chilworth presentatie van april 2002, deels overgelegd als annex 6 bij de verklaring van [A] (productie 49; de volledige Chilworth presentatie is overgelegd als productie 98 [geïntimeerde 2] );

Het EMF Desnoc11-rapport van mei 2002 (productie 21 Ferring), waarin de conclusie wordt getrokken dat [vertrouwelijke informatie] bij welke studie [geïntimeerde 2] niet betrokken was;

Het concept protocol voor klinische studies CS007 van april 2002 (productie 24 Ferring) naar onder andere low dose desmopressine, waarbij getest zou worden met de orodispergeerbare nieuwe doseringsvorm en ook onderzoek zou worden gedaan naar lage doseringen resulterend in lage plasmaconcentraties. [B] werd genoemd als sponsor. De bedoeling was fase I (met gezonde proefpersonen) en Fase II (met patiënten) studies te doen. De Fase I studie CS007 zou worden uitgevoerd met onder meer 10, 20 en 40 (en 80 en 160) µg orodisperible tablet en was er op gericht zowel de verbeterde bio beschikbaarheid van de orodisperible toedieningsvorm als de antidiuretische effecten bij lage plasmaconcentraties (en dus lage doseringen) te testen, zoals blijkt uit het hiervoor afgebeelde deel van het concept-protocol van april 2007. Waarin voorts is vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

Bij dit protocol was [geïntimeerde 2] niet betrokken. Voor de Fase II studie met Nocturia-patiënten werd gedacht aan doseringen van 20 en 40, 80, 120 en 190 µg, aldus de mail van 18 maart 2002 van [C] (productie 22 Ferring);

De power point presentatie van mei 2002 over de achtergrond en het doel van CS007 (productie 25 Ferring), waarin is vermeld dat Newmin doses van 10, 20, 40 , 80 en 160 µg getest zullen worden.

Op slide 2 is vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

Op slide 6 is vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

.

De mail van [B] aan [geïntimeerde 2] van 31 mei 2002 (productie 29 Ferring) over de I.V.-studie naar lage doseringen in plaats van de studie naar lage doseringen door sublinguale toediening;

Het hiervoor deels afgebeelde, door (een medewerker van) [B] opgestelde protocol voor de Fase I studie CS009 van 6 juni 2002 (producties 30 Ferring en 20 [geïntimeerde 2] ) die de CS007-sudie moest vervangen en waarbij de sublinguale toediening werd vervangen door een I.V. toediening van doses van 30, 60, 125 (ongeveer gelijk aan 40 µg orodispersibele dosis), 250 en 500 ng omdat de orodipengeerbare tabletten met de te testen lage doseringen niet tijdig voorhanden waren. Hierin is voorts vermeld:

[vertrouwelijke informatie].

De hiervoor genoemde presentatie van [A] van 14 juni 2002 (productie 7 Ferring), waarbij de in overweging 3.3.11 vermelde slide met conclusies wordt getoond;

De uitvoering van CS009 in de Verenigde Staten van 10-15 september 2002 in opdracht van Ferring, waaruit bleek dat toediening van lage doseringen, resulterend in lage plasmaconcentratie een relevant antidiuretisch effect hadden in gezonde vrijwilligers (bij de uitvoering waarvan [geïntimeerde 2] namens Fering was betrokken);

De Investigators Brochure (IB) van augustus 2002 als basis voor de fase II en III studies (productie 8 Ferring);

Ter onderbouwing van haar stelling dat [geïntimeerde 2] de uitvinding aan Ferring heeft ontleend, stelt Ferring dat [geïntimeerde 2] in verband met zijn werkzaamheden voor Ferring beschikte over (vertrouwelijke) informatie van Ferring over (onderzoek naar) desmopressine, hyponatriëmie en Nocturia

[geïntimeerde 2] c.s. heeft op zichzelf niet betwist dat [geïntimeerde 2] om voormelde redenen beschikte over deze (vertrouwelijke) informatie.

[geïntimeerde 2] c.s. heeft betwist dat [A] al dan niet tezamen met [B] een low dose concept, laat staan het concrete low dose-low plasma concept heeft bedacht, althans voor eind augustus 2001 heeft bedacht. Hij stelt dat [A] en [B] het concept van [geïntimeerde 2] hebben overgenomen nadat hij dit in augustus 2001 aan medewerkers van de Ferring-groep heeft geopenbaard.

Het hof zal eerst de vraag beantwoorden of uit voormelde stukken en omstandigheden valt af te leiden dat [A] en/of [B] tot de in de aanvragen gelegen uitvinding, het concrete low dose-low plasma concept, zijn gekomen en zo ja wanneer. Bij een bevestigend antwoord op die vraag zal het hof ingaan op de stelling van [geïntimeerde 2] c.s., dat [geïntimeerde 2] al dan niet daarvoor, het concept aan medewerkers van Ferring heeft geopenbaard.

[geïntimeerde 2] c.s. stelt dat met de aannames dat lagere doses dan de conventionele tablet ook voldoende kunnen zijn om effectief te zijn en dat hoge plasmaconcentraties niet moeten worden overschat de uitvinding nog lang niet voorhanden is en dat dit ook de stand van zaken was in de prior art. Zij stelt dat in stukken waarop Ferring zich beroept hooguit wordt gesproken over het low dose concept in algemene zin en dat dat onvoldoende is. Zij beroept zich op de verklaring van [A] in de Amerikaanse procedure, waarin hij zou erkennen dat hij in ieder geval geen concrete concentraties heeft uitgevonden. Pas in de IB van 2002 wordt over een concreet plasmaconcentratie gesproken van 1,5 pg/ml, aldus [geïntimeerde 2] c.s.

Het hof is, met [geïntimeerde 2] c.s. van oordeel dat de uitvinding het besef vereist dat er een, zich binnen een bepaalde concrete range bevindende plasmaconcentratie bestaat met een maximum 10 pg/mL, waarbij een effectieve antidiuretische werking optreedt die niet langer aanhoudt dan de benodigde tijd gedurende de nacht en dat een hogere plasmaconcentratie (door uiteraard een hogere dosering) slechts een langere werking en daarmee een verhoging van de kans op hyponatriemie tot gevolg heeft. Ferring zal dan ook moeten bewijzen dat zij het concrete low dose-low plasma concept heeft uitgevonden.

Het hof is van oordeel dat uit de stukken en omstandigheden waarop Ferring zich beroept niet valt af te leiden dat [A] (en/of [B] ) voor 2002 de mogelijkheid hebben overwogen om in het algemeen bij Nocturia patiënten te volstaan met doses, die leiden tot plasmaconcentraties van maximaal 10 pg/mL om een effectieve anti-diurese te bereiken met minder risico op hyponatriëmie. Nergens wordt voor maart 2002 overwogen met zulke lage doses of doses onder 100 mcg orale tablet te volstaan. [A] heeft voor maart 2002 wel aangegeven te twijfelen over effectiviteit van hogere doseringen dan 100 µg of hogere doses in het algemeen, maar verder gaat hij niet. Elementen van de uitvinding zijn wel te herkennen in de stukken voor 2002, maar het besef dat er sprake kan zijn van een plasmaconcentratie in een concrete range tot maximaal 10 pg/mL blijkt daaruit niet. In studies en presentaties van [A] uit die periode wordt weliswaar geconcludeerd dat [vertrouwelijke informatie] maar dit is iets anders dan het idee om in zijn algemeenheid te volstaan met doses die resulteren in een plasmaconcentratie onder 10 pg/mL om een effectieve diurese bij nocturia-patiënten voor slechts de benodigde periode gedurende de nacht te bereiken. Bovendien heeft Ferring niet gemotiveerd betwist de met het rapport van [N] onderbouwde stelling van [geïntimeerde 2] c.s dat de studie 45A07-39, kort gezegd, te onnauwkeurig was om op grond daarvan specifieke plasmaconcentraties te bepalen die voldoende antidiuretische effect zouden hebben. Dat blijkt overigens ook uit de omstandigheid dat beide partijen andere door de orale tablet veroorzaakte plasmaconcentraties noemen dan die kennelijk uit deze studie volgden, zoals de daaruit getrokken conclusie [vertrouwelijke informatie]. In het rapport van [A] van februari 2001 (dat een addendum is bij de aanvraag voor een marktvergunning voor Minirin) is vermeld dat [vertrouwelijke informatie]. In de octrooiaanvrage worden ook hogere plasmaconcentraties genoemd bij deze dosering. Ook uit de overgelegde verklaring van [A] (producties 49 en 78 Ferring) en zijn verklaring in de Amerikaanse procedure valt niet af te leiden dat hij aan concrete getallen of een range van maximaal 10pg/mL heeft gedacht (vrgl. pag. 12 en 13 pleitnotities [geïntimeerde 2] c.s in beroep) of dat hij het concrete low dose-low plasma concept heeft bedacht of geopenbaard voor 2002.

Dat [A] in mei 2001 nog niet dacht aan het concrete low dose-low plasma concept kan bovendien worden afgeleid uit het Hyponatremia Task Force rapport van 29 mei 2001 (productie 17 Ferring).

[vertrouwelijke informatie].

Voorts heeft [geïntimeerde 2] c.s. er nog op gewezen dat als voormelde uitingen van [A] voldoende zouden zijn om aan te nemen dat [A] de uitvinding heeft gedaan, hij deze al publiek openbaar heeft gemaakt tijdens een lezing op een ICCS-conferentie in 1999 in Denver, hetgeen aan octrooiverlening in de weg zou staan en (dus) niet voor de hand ligt als hij (toen) werkelijk zou menen dat dit een uitvinding zou zijn.

Het hof merkt ten slotte nog op dat Ferring in de inleidende dagvaarding haar stelling dat [A] de bedenker was van het low dose concept uitsluitend baseerde op de presentatie van 14 juni 2002 en de IB uit 2002.

Het hof is op grond van het bovenstaande van oordeel dat Ferring haar stelling dat [A] (en/of [B] ) de uitvinding (het concrete low dose-low plasma concept) voor 2002 heeft gedaan niet voldoende heeft onderbouwd.

In de hiervoor genoemde stukken vanaf maart 2002, zoals het Pharmacokinetic rapport van 22 maart 2002 van het PK/PD-team van [B] (productie 72 Ferring) en de door (het team van) [B] opgestelde protocollen van de CS007 en de CS009 en de IB is naar het oordeel van het hof het concrete low dose-low plasma concept wel aan de orde. In de stukken zijn alle elementen van de uitvinding terug te vinden. Allereerst is in het protocol van de CS007 vermeld dat Ferring lage doses van 10, 20 en 40 µg wil testen. Weliswaar gaat het hier om sublinguale toediening, die een hogere bio beschikbaarheid heeft dan de orale tablet, maar uit de stukken en de stellingen van partijen volgt dat deze drie doses resulteren in (aanzienlijk) lagere plasma concentraties dan de 100 µg orale tablet en in ieder geval tot een plasmaconcentratie onder 10 pg/mL. [geïntimeerde 2] was bij (het opstellen van) dat protocol niet betrokken. Voorts valt uit die stukken ook het besef af te leiden dat er een ideaal bloedplasmaconcentratie binnen een bepaalde concrete range met een maximale plasmaconcentratie bestaat, waarbij desmopressine effectief is voor de benodigde tijd gedurende de nacht en niet langer. De CS007 had tot doel die range, althans dat maximum te bevestigen.

De stelling van [geïntimeerde 2] c.s, in navolging van [N] , dat de CS007 studie niet diende om het inventief concept te onderzoeken maar alleen maar om een vollediger beeld te krijgen van de gehele dose-response curve, overtuigt niet, althans sluit niet uit dat tevens en met name de lagere doseringen werden onderzocht, waarvoor geen reden was geweest als Ferring dat niet wilde onderzoeken om voormelde reden. In zijn presentatie van 14 juni 2002 (productie 7 Ferring) geeft [A] aan dat[vertrouwelijke informatie]. Hierin zijn de elementen van de uitvinding terug te vinden: door een lagere dosering dan 100 µg en dus een lagere plasmaconcentratie kon een effectieve anti-diurese worden bereikt met een kortere werkingsduur. Uit de IB die in de periode van april tot augustus 2002 werd opgesteld blijkt dit ook. Ten slotte bevestigden de resultaten van de in opdracht van Ferring uitgevoerde studie CS009 het vermoeden dat volstaan kon worden met doseringen van minder dan 10 pg/mL.

Het verweer van [geïntimeerde 2] c.s. dat [geïntimeerde 2] in een e-mail correspondentie van 31 juli/ 1 augustus 2002 (productie 18 [geïntimeerde 2] en 33 Ferring) aan [A] (de technische details van) de uitvinding nog moest uitleggen overtuigt ook niet. Ferring heeft uitgelegd dat [A] niet gelukkig was met de door [geïntimeerde 2] aangebrachte wijzigingen op het protocol CS009 omdat hij in het gehele studietraject, waar Ferring toen mee bezig was, waarbij ook de sublinguale Newmin tablet werd onderzocht, dezelfde maatstaven of eindpunten wilde hanteren en [A] en [B] (en [H] uit het team van [B] ) in dat kader liever niet alleen maar wilde uitgaan van nieuwe eindpunten/ lage doseringen. Ook waren zij bang dat de beperking van de studie minder bruikbare resultaten zou opleveren. Het hof verwijst naar de door Ferring aangehaalde correspondentie in punten 74- 80 van de conclusie van repliek. Uit deze mailwisseling blijkt niet dat [geïntimeerde 2] Ferring nog moest uitleggen waar de uitvinding om ging. [geïntimeerde 2] schrijft in de door hem (deels) aangehaalde mail dan ook dat hij weliswaar wijzigingen in het protocol heeft aangebracht, maar dat hij niet denkt any changes were made in the pharmacological variables or endpoints.

Ook de stelling van [geïntimeerde 2] c.s dat uit de presentatie van [A] bij de Chilworth meeting op 15/16 april 2002 (volledig overgelegd als productie 98 [geïntimeerde 2] ) zou blijken (uit slide 23) dat [A] aan andere oplossingen dacht voor het hyponatriëmie-probleem, zoals [vertrouwelijke informatie] doet aan het bovenstaande niet af. Daaruit blijkt hooguit dat [A] ook verschillende alternatieve oplossingen overwoog.

Het hof is van oordeel dat uit de hiervoor genoemde stukken en omstandigheden en de logische opeenvolging van de daaruit blijkende ontwikkelingen binnen Ferring valt af te leiden dat [B] en [A] het concrete low dose-low plasma concept hebben bedacht en geopenbaard vanaf maart 2002 en zij dus als uitvinders daarvan moeten worden aangemerkt.

Dit is slechts anders als [geïntimeerde 2] (al daarvoor) de uitvinding aan hen zou hebben geopenbaard en zij deze zouden hebben ontleend aan [geïntimeerde 2] , zoals [geïntimeerde 2] c.s. stelt.

Ter onderbouwing van zijn stelling/verweer dat Ferring de uitvinding aan [geïntimeerde 2] heeft ontleend voert [geïntimeerde 2] c.s. aan

Ad a: heeft [geïntimeerde 2] de uitvinding gedeeld met Ferring eind augustus 2001?

Ferring heeft gemotiveerd betwist dat [geïntimeerde 2] aan medewerkers van de Ferring-groep een low dose, laat staan het concrete low dose-low plasma concept heeft geopenbaard in augustus 2001. Zij stelt dat [geïntimeerde 2] in 2001 niet betrokken was bij de R&D betreffende Desmopressine, maar slechts bij de regulatory in de VS betreffende Ferring-producten (in verband met het krijgen van marktvergunningen in de VS) en bij andere producten, met name bij het R&D traject van Degarelix (een product gericht op behandeling van prostaatkanker). Zij stelt dat de verklaringen van [geïntimeerde 2] en [E] onbetrouwbaar zijn en heeft zich in dit verband beroepen op het oordeel van de Amerikaanse rechter (SDNY) in de Amerikaanse procedure, die de verklaringen van [geïntimeerde 2] en [E] over onder meer deze mededelingen oordeelde “to be lacking in credibility”. Zij stelt dat de stellingen van [geïntimeerde 2] c.s. bovendien niet meer inhouden dan dat [geïntimeerde 2] iets gezegd zou hebben over low doses, wat Ferring allang wist en niets nieuws was en dat hij niet stelt iets te hebben gezegd over concrete plasmagehaltes zodat hij in ieder geval toen, ook volgens zijn eigen verklaringen, niet de onderhavige uitvinding deelde.

Hiervoor heeft het hof geoordeeld dat de uitvinding het concrete low dose-low plasma concept inhield en (dus) het besef vereiste dat er een bepaalde concrete range van maximaal 10 pg/mL plasmaconcentratie is waarbij een effectieve antidiuretische werking optreedt die niet langer aanhoudt dan de benodigde tijd gedurende de nacht en dat een hogere plasmaconcentratie (door uiteraard een hogere dosering) een langere werking en daarmee een verhoging van de kans op hyponatriëmie tot gevolg heeft.

[geïntimeerde 2] c.s stelt zelf ook (vergelijk hiervoor rechtsoverwegingen 10.19- 20) dat de uitvinding dit inhoudt, dat het concept is uitgewerkt in een concrete technische leer en het onderwerp van de aanvrage ook het bereik van concentraties is, zoals uiteindelijk neergelegd in conclusies van EP 419, dat met de aanname dat lagere doses dan de conventionele tablet ook voldoende kunnen zijn om effectief te zijn de uitvinding nog lang niet voorhanden is en dat dit ook de stand van zaken was in de prior art. Ook Ferring meent kennelijk, met het citeren van het oordeel van de SDNY onder 138 in zijn akte februari 2020 (pag. 9), dat het idee van een lagere doses vanwege de potentie van desmopressine behoorde tot de stand van de techniek.

Het hof is van oordeel dat van [geïntimeerde 2] c.s. in het licht van het bovenstaande verlangd mag worden dat hij zijn verweer/stelling (partijen twisten over de vragen of dit een bevrijdend verweer is en wie de bewijslast draagt; zie punt 57 pleitnota Ferring hb) dat [geïntimeerde 2] de uitvinding met Ferring deelde in augustus 2001voldoende concreet onderbouwt, in die zin dat hij aangeeft dat [geïntimeerde 2] voormelde (ook naar het oordeel van [geïntimeerde 2] c.s.) essentiële elementen van het concrete low dose-low plasma toen heeft medegedeeld.

Deze concretisering is te meer van belang nu [geïntimeerde 2] c.s. stelt dat [geïntimeerde 2] op hetzelfde moment zijn uitvinding betreffende de sublinguale toediening heeft gedeeld (wat Ferring ook betwist), welke uitvinding ook het voordeel heeft dat volstaan kan worden met een lagere doses vanwege de betere bio beschikbaarheid. Dat [geïntimeerde 2] c.s. en [geïntimeerde 2] in zijn verklaringen ook spreken over “ [geïntimeerde 2] / zijn low dose concept” als het low dose voordeel van sublinguale toediening wordt bedoeld, blijkt onder meer uit de stellingen van [geïntimeerde 2] c.s. omtrent het overleg tussen Ferring, octrooigemachtigde [J] en [geïntimeerde 2] over de vermelding van [geïntimeerde 2] als (mede)uitvinder van de GB 397 (betreffende sublinguale toediening) en verklaringen van [geïntimeerde 2] en [E]5..

Als de stelling van [geïntimeerde 2] c.s. concreet niet meer inhoudt dan dat [geïntimeerde 2] tijdens deze bespreking(en) iets gezegd heeft over lagere doseringen en hyponatriëmie is dat onvoldoende om aan te nemen dat hij de onderhavige uitvinding heeft (mede)gedeeld.

Die concrete onderbouwing ontbreekt. Nergens stelt [geïntimeerde 2] c.s. concreet dat [geïntimeerde 2] in augustus 2001 aan medewerkers van Ferring heeft medegedeeld dat hij zich realiseerde dat de werking van desmopressine zodanig is dat bij een plasmaconcentratie in een bepaalde range tot maximaal 10 pg/mL het anti-diuretisch effect voldoende is gedurende de benodigde tijd in de nacht en aldus het risico op hyponatriëmie wordt verminderd.

In de conclusie van antwoord stelt [geïntimeerde 2] c.s. hieromtrent:

“26. In augustus 2001 presenteerde [geïntimeerde 2] op verzoek van [E] zijn uitvinding aan een team van Ferring-wetenschappers in Kopenhagen die specialisten op het gebied van de ontwikkeling van geneesmiddelen waren. Hij legde aan de Ferring-wetenschappers (onder meer) uit dat om de Hyponatremie bijwerking te voorkomen desmopressine in een lage dosering moest worden toegediend.

27. [E] was ook aanwezig bij deze bespreking. In een intern Ferring

memorandum van [E] aan de bedrijfsjurist van Ferring, mevr. [M] , uit

2003, refereert [E] aan de bijeenkomst (Productie 7, blz. 1 onder "overview"):

" [geïntimeerde 2] and I attended a meeting concerning the new formulation programs in Copenhagen on August 30, 2001. Efforts to define a clinical study protocol and obtain dosage forms to evaluate whether the sublingual route of administration might offer any advantages were initiated shortly after that meeting. Evaluation of lower dose issue was

also undertaken as a second priority. After these initial discussion, other meetings to define the operational details needed to evaluate the concepts occurred later."

[geïntimeerde 2] c.s heeft een verklaring van [geïntimeerde 2] van 20 juli 2012 (productie 16 [geïntimeerde 2] ) overgelegd. Daarin verklaart hij over zijn mededeling aan medewerkers van Ferring in augustus niet meer dan:

In August of 2001, I shared my inventions with others within Ferring. I do not recall Ferring's Dr. [A] attending either of the meetings 1 had in Copenhagen in August 2001 (punt 22).

In de conclusie van dupliek stelt [geïntimeerde 2] c.s:

[geïntimeerde 2] , een externe consultant uit de VS, doet een uitvinding en deelt zijn oplossing voor de hyponatriëmie problemen in de zomer van 2001 met research director [E] . Vervolgens instrueert [E] de mensen die binnen Ferring zijn betrokken bij het bestaande ontwikkelingsprogramma met betrekking tot desmopressine om de uitvinding van [geïntimeerde 2] te implementeren (hetgeen bijvoorbeeld ook volgt uit het door Ferring als Productie 23 overgelegde memorandum van [E] aan [A] d.d. 4 januari 2002, dat aantoont dat

[E] aan [A] verzocht om de leiding te nemen in de voorbereiding van

een "pre-meeting package" voor een FDA meeting).

De verklaring van [E] in voormeld memorandum van 2003 en de CS004 gaan echter niet over de onderhavige uitvinding. Daarin wordt slechts gesproken over (studies met betrekking tot) de sublinguale toediening en over stukken (met betrekking tot de sublinguale toediening) voor een FDA-meeting.

Ook de verklaring van [geïntimeerde 2] in zijn memorandum van 14 mei 2002 betreffende Inventorship on Ferring (productie 38 Ferring) gaat over de sublinguale toediening en niet over de onderhavige uitvinding. Hij verklaart dat hij tijdens de meeting (die volgens die verklaring in november 2001 zou hebben plaatsgevonden, een datum die hij in zijn latere verklaringen wijzigt) duidelijk heeft gemaakt dat sublinguale toediening mogelijk was hetgeen het voordeel had dat volstaan kon worden met a lower administered dose might avoid some of the safety issues observed in elderly patients with the oral tablet, terwijl de leden van het projectteam reiterated their long held belief that Zydis was an oral dosage form which they had and still expected to be pharmacokinetically bioequivalent to the existing, marketed desmopressin tablet.”

In de memorie van antwoord is op pagina’s 20 tot en met 36 een deel van het transcript van de openingstatement van mr. Jim Sottile als vertegenwoordiger van [geïntimeerde 2] c.s. van 21 februari 2018 in de Amerikaanse procedure opgenomen (productie 35 [geïntimeerde 2] ). Zijn statement gaat eerst (uitsluitend) over de ideeën van [geïntimeerde 2] over sublinguale toediening en de voordelen daarvan. Pas daarna zegt Sottile iets over een low dose concept:“Once the results from that first study [de CS004, hof] were in, Ferring then proceeded to test [geïntimeerde 2] 's other new concept, that you didn't need anywhere near as much desmopressin being administered and reaching the blood stream in order to be therapeutically effective to help patients, particularly for the new adult nocturia condition where you wanted a shorter duration of action (…) The second concept got tested in another study conducted at Ferring called CS009”(pagina 29 MvA).

Er staat niet dat [geïntimeerde 2] dit concept, laat staan het concrete low dose-low plasma concept heeft medegedeeld aan medewerkers van Ferring tijdens een bijeenkomst in augustus 2001.

Voorts stelt [geïntimeerde 2] c.s. in de memorie van antwoord (pag. 41-42) over de bespreking in augustus 2001 dat [geïntimeerde 2] toen aan onderzoekers van Ferring heeft uitgelegd dat een verbeterde biobeschikbaarheid van desmopressine bij lagere doseringen een oplossing zou kunnen bieden, waarbij uit een verklaring van [geïntimeerde 2] van 26 juli 2011 (productie 16, annex 2 [geïntimeerde 2] ) wordt geciteerd:

[E] then arranged for me to travel to Copenhagen near the end of August 2001 to present my concepts to Ferring scientists and drug developers. I attended a meeting in Copenhagen on August 30, 2001 (deze datum wordt in latere verklaringen gewijzigd) where 1 presented my ideas in detail to the attending desmopressin project team members and [E] . 1 can not recall all the details of the meeting but I do specifically recall that we had a vigorous scientific discussion concerning the etiology of hyponatremia and the pharmacokinetics of desmopressin. (…) I encountered scepticism regarding my hypothesis that the duration of antidiuretic response was related to the dose that actually reached the blood stream and that a lower dose would not diminish significantly the antidiuretic effect itself but rather shorten its duration. The project team members and I were questioned by [E] concerning the dose response issue and the dose response issue and the pharmacodynamic effects and I explained my concepts to them.

Weliswaar zou uit deze verklaring (indirect) kunnen worden afgeleid dat gesproken is over belangrijke elementen van het concrete low dose-low plasma concept (maar dan ook nog niet over het maximale plasmagehalte van 10 pg/mL), maar juist op dit punt heeft [geïntimeerde 2] zijn verklaring herzien in de hiervoor (in rechtsoverweging 11.27) genoemde verklaring van 20 juli 2012. Daar volstaat hij met de hiervoor twee aangehaalde “inhoudsloze” zinnen en vervangt hij 30 augustus 2001 door eind augustus 2001. Nu een verklaring voor deze wijziging ontbreekt (terwijl de verklaring verder grotendeels vrijwel gelijkluidend is) gaat het hof aan de eerdere verklaring van 26 juli 2011 in zoverre voorbij.

In dit verband stelt [geïntimeerde 2] c.s. ook nog dat [E] bevestigt dat [geïntimeerde 2] op 28 of 29 augustus 2001 zijn ideeën met betrekking tot lage dosering, sublinguale toediening en het voorkomen van hyponatriëmie presenteerde aan onderzoekers van Ferring onder verwijzing naar een verklaring van [E] van 9 januari 2012, (productie 22 [geïntimeerde 2] ):

19. At my urging [geïntimeerde 2] and I travelled to Copenhagen and on the week of August 27. [geïntimeerde 2] presented his low dose, sublingual, and hyponatremia avoidance concepts to Ferring scientists, including [B] on either the 28th or29th, (…)

I questioned [geïntimeerde 2] and [B] concerning the dose response issues and the pharmacodynamic aspects of desmopressin, and we had a discussion concerning hyponatremia and its causes.

Ook hieruit blijkt niet dat het concrete low dose-low plasma concept werd gepresenteerd.

Ten slotte heeft [geïntimeerde 2] in zijn verklaring bij de Amerikaanse rechter in februari 2015 (productie 79 Ferring) erkend dat hij in augustus 2001 geen plasmaconcentraties heeft genoemd aan medewerkers van Ferring (vergelijk de akte Ferring 2016, pagina 47) en de reactie daarop van [geïntimeerde 2] c.s op pagina 12 van zijn pleidooi in hoger beroep.

Uit de eigen stellingen van [geïntimeerde 2] c.s. kan dan ook niet worden afgeleid dat [geïntimeerde 2] in augustus 2001 meer heeft (mede)gedeeld dan hetgeen Ferring al wist. In ieder geval heeft [geïntimeerde 2] c.s. niet concreet onderbouwd dat [geïntimeerde 2] in augustus 2001 aan medewerkers van Ferring (de essentiële elementen van) de uitvinding, het concrete low dose-low plasma concept (de concrete range van het plasmaconcentratie) heeft meegedeeld. Al om die reden gaat het hof aan dit verweer/deze stelling voorbij.

Voor zover ervan moet worden uitgegaan (dat [geïntimeerde 2] c.s. (ook) heeft bedoeld te stellen)

 dat de uitvinding en de door [geïntimeerde 2] gestelde mededeling in augustus 2001 die concrete range (impliciet) inhield omdat je die kon terugrekenen6.en/of

 dat de uitvinding geen concrete range inhield

doet dat aan het bovenstaande niet af. Al de elementen die [geïntimeerde 2] volgens de stellingen van [geïntimeerde 2] c.s. en de genoemde verklaringen van [geïntimeerde 2] en [E] heeft verteld in augustus 2001 had [A] toen ook al bedacht, genoemd en gecombineerd voor eind augustus 2001. Dat blijkt uit de hiervoor in ro. 11.5, a tot en met i, en in het bijzonder e tot en met h (die door [geïntimeerde 2] c.s. niet gemotiveerd zijn betwist) genoemde stukken en omstandigheden.

[A] heeft toen geen concrete plasmaconcentraties genoemd maar als [geïntimeerde 2] die kon berekenen op grond van bekende gegevens in de published literature kon Ferring dat ook. Overigens stelt [geïntimeerde 2] c.s. zelf dat de testen destijds te ongevoelig waren om dit te berekenen (punten 5.56 en 5.57 MvA).

Voor zover het bovenstaande niet voldoende zou zijn om dit verweer/deze stelling buiten beschouwing te laten, gaat het hof aan de stelling van [geïntimeerde 2] c.s. dat [geïntimeerde 2] de uitvinding heeft (mee)gedeeld aan/met medewerkers van Ferring als onvoldoende onderbouwd voorbij omdat de verklaringen van [geïntimeerde 2] en [E] over het vermeende (mede)delen van de uitvinding door [geïntimeerde 2] aan/met Ferring herhaaldelijk tegenstrijdig en/of aantoonbaar onjuist zijn (en daardoor niet betrouwbaar overkomen), terwijl [geïntimeerde 2] c.s. daarvoor geen afdoende verklaring geeft, en bovendien ook geen stukken uit de desbetreffende periode over legt, die het standpunt van [geïntimeerde 2] c.s ondersteunen.

In dit verband wijst het hof erop:

Als verklaring voor het noemen van verschillende data stelt [geïntimeerde 2] c.s. slechts dat [geïntimeerde 2] zich heeft vergist, stellende dat de stempels uit zijn paspoort bewijzen (sic) dat het noemen van de datum 30 augustus 2001 door [geïntimeerde 2] een vergissing was, omdat daaruit blijkt dat hij Denemarken al op 29 augustus 2001 had verlaten. Dat is geen afdoende verklaring; zeker niet voor zijn eerdere verklaring dat de meeting in november 2001 plaatsvond.

Voorts ontbreekt elke, althans voldoende (overtuigende) contemporaine documentatie van de betrokkenheid van [geïntimeerde 2] bij de R&D betreffende desmopressine en nocturia voor juni 2002, toen Ferring het concrete low dose-low plasma concept al had bedacht.

[geïntimeerde 2] c.s. beroept zich op (aan [E] als toenmalige werknemer van de Ferring-groep gerichte) facturen van [geïntimeerde 2] en de daarbij gevoegde door hem opgestelde tijdlijsten (productie 25 [geïntimeerde 2] ), waarop is vermeld dat hij op 28 en 29 augustus 2001 in totaal 1,5 uur heeft besteed aan “Desmopressin Nocturia Program”, op de verklaring van [geïntimeerde 2] in het memorandum van 14 mei 2002 (productie 38 Ferring) en de presentatie van [E] van 11 oktober 2001 voor de board van Ferring (productie 23a [geïntimeerde 2] ).

Deze facturen en tijdlijsten, de verklaring en de presentatie doen niet, althans onvoldoende af aan het oordeel van het hof dat [geïntimeerde 2] c.s. zijn stelling dat [geïntimeerde 2] de onderhavige uitvinding aan/met Ferring in augustus 2001 heeft (mede)gedeeld onvoldoende heeft onderbouwd. Integendeel, de verklaring van [geïntimeerde 2] , die overigens niet uit de relevante periode dateert, heeft slechts betrekking op (mededeling aan Ferring van) de sublinguale toediening en het daaruit voortvloeiende voordeel dat volstaan kon worden met een lagere dosering. Daaruit blijkt niet (voldoende duidelijk) dat zij ook betrekking heeft op ((mede)deling van) de voordelen van lagere plasmaconcentraties, laat staan op het concrete low dose-low plasma concept. Weliswaar wordt er gesproken over lagere doseringen en veiligheid voor oudere patiënten, maar ook de sublinguale toepassing heeft (door de betere biobeschikbaarheid) een lagere dosering, terwijl die toediening al veiliger is doordat de sublinguale tablet (onder de tong) zonder water kan worden ingenomen. Ook de presentatie van [E] gaat over de sublinguale toedieningsvorm. Uit de tijdlijsten die door [geïntimeerde 2] zelf zijn opgesteld en waarvan Ferring de authenticiteit betwist (in welk verband opvallend is dat [geïntimeerde 2] in het door haar ingestelde incident ex artikel 843a Rv aanvankelijk overlegging van deze facturen en tijdlijsten vorderde, maar die vordering later introk, kennelijk omdat hij die zelf alsnog kon produceren) kan niet worden afgeleid dat de 1,5 uur die daarop vermeld is zou zijn besteed aan het (mede)delen van een low dose-low plasma concept in augustus 2001. Uit de voormelde verklaringen van [geïntimeerde 2] en [E] kan hooguit worden afgeleid dat de tijd besteed is aan werkzaamheden met betrekking tot de sublinguale toedieningsvorm. Bovendien heeft Ferring onbetwist gesteld dat [geïntimeerde 2] in de desbetreffende periode betrokken was bij de regulatory in verband met het verkrijgen van een marktvergunning voor de Minirin tablet in de VS, waarop de bestede tijd ook betrekking kan hebben gehad (vergl. Punten 141-142 MvG en productie 74B Ferring). Ten slotte verklaart [geïntimeerde 2] in dit memorandum dat mededeling aan Ferring (over de sublinguale toediening) is gedaan in november 2001.

Het bovenstaande wordt bevestigd door het oordeel van de Amerikaanse rechter. Die kwam, nadat [geïntimeerde 2] en [E] in die procedure zeer uitvoerig als getuigen waren gehoord, tot het oordeel dat de verklaringen van [geïntimeerde 2] en [E] , in het bijzonder over het (mee)delen van zijn uitvindingen aan/met Ferring in augustus 2001, ongeloofwaardig waren.

De Amerikaanse rechter overweegt in rechtsoverweging 89 e.v.van het Amerikaanse vonnis:

Findings on [geïntimeerde 2] and [E] ’s Credibility

89. The court finds that [E] ’s testimony was not credible insofar as it related to the claim that [geïntimeerde 2] was a co-inventor7.. [E] has a material interest in the outcome of this suit. He owns an 18% stake in Reprise, which has a 10% ownership interest in Serenity.(…) He admits he “stand(s) to benefit from any of the benefits that accrue through the intellectual property held by [geïntimeerde 2] ” in this case. (…) He was named as inventor and then was removed as inventor along with [geïntimeerde 2] 8.(..) He knowingly embraced his status as an inventor but later switched postures and claimed that [geïntimeerde 2] was the sole inventor.

90. Evidence cited by [E] in his direct testimony does not support his statement (…) [E] later admitted that.

91. The court also finds that [geïntimeerde 2] ’s testimony was not credible insofar as it is related to his claim of co-inventorship. Notably, after he was terminated and hired a lawyer, he changed the date of his invention from November 2001 to August 2001 and claimed that he alone without input of [E] conceived of the invention. (…)

92. On October 21, 2002, prior to leaving his position at Ferring, [geïntimeerde 2] established his own consultancy “CNF Pharma”(…) [geïntimeerde 2] claimed at trial that “CNF” stands for “ [D] and [geïntimeerde 2] ” and “ [E] was never part of CNF Pharma”(…) [E] testified that he “ha(s)n’t seen the paperwork, but (he) think(s) (CNF) stands for [D] and [geïntimeerde 2] ”(…) [E] also testified that he “do(es)’t know anything at all about the workings of CNF. Never did”(…)

93. The court discredits the testimony of [geïntimeerde 2] and in [E] and concludes that CNF stood for [D] , [E] and [geïntimeerde 2] . CNF was created in October 2002 while [D] , [E] and [geïntimeerde 2] continued working for Ferring (…) [D] and [geïntimeerde 2] were consultants but [E] was a senior employee who owned a fiduciary duty to Ferring”.

(…)

111. As a threshold matter, Serenity an Reprise’s claims to co-inventorship depend on the subject matter communicated by [geïntimeerde 2] to members of Ferring in and around the meeting in Copenhagen in August 2001. They cannot demonstrate by clear and convincing evidence that [geïntimeerde 2] communicated the inventive concepts of a sublingual route of administration or effective lower doses.

(…)

113. Serenity and Reprise’s primary evidence is [geïntimeerde 2] and [E] ’s testimony related to the events in het summer of 2001. The court finds the testimony of [geïntimeerde 2] and [E] to be lacking in credibility insofar as it relates to [geïntimeerde 2] ’s inventorship claim.

De omstandigheid dat de onder ede afgelegde verklaringen van [geïntimeerde 2] en [E] naar het oordeel van de Amerikaanse rechter ongeloofwaardig zijn roept ook bij dit hof twijfel op over de betrouwbaarheid van hun verklaringen, op grond waarvan van [geïntimeerde 2] c.s. gevergd mag worden dat hij een afdoende verklaring geeft voor voormelde wijzigingen in de verklaringen van [geïntimeerde 2] en [E] . Dat heeft hij niet gedaan.

Ad b. Heeft [geïntimeerde 2] in mei/juni 2002 de studie CS009 ontworpen?

[geïntimeerde 2] c.s stelt zelf dat de uitvinding gelegen zou zijn in de concrete range blijkend uit CS009/de daaraan vrijwel gelijk zijnde CNF-studie en het daaruit volgende voorbeeld 8 in de aanvragen. Naar het oordeel van het hof was sprake van de uitvinding toen werd besloten doseringen te testen (waarvan bekend was dat) die resulteerden in plasmaconcentraties van niet meer dan 10 pg/mL. In ieder geval was het besef vereist dat zodanige plasmaconcentraties nog een effectieve antidiuretische werking konden hebben voor de vereiste tijd. Zoals hiervoor overwogen blijkt van dat besef bij Ferring toen zij besloot doseringen te testen die tot dit soort lage plasmaconcentraties leiden. De resultaten van de CS009 bevestigden dat.

[geïntimeerde 2] c.s. stelt dat [geïntimeerde 2] in mei/juni 2002, toen hij werkzaam was voor Ferring (het protocol voor) CS009 ontwierp en dat CS009 in september 2002 onder zijn supervisie werd uitgevoerd bij Covance in de VS Daarmee wil hij kennelijk betogen dat het idee om doseringen te testen die leiden tot zodanig lage plasmaconcentraties van hem afkomstig was en dat de resultaten van die testen aan hem “toekomen”. Ter onderbouwing van deze stelling beroept [geïntimeerde 2] c.s. zich op de door [geïntimeerde 2] en [E] in de US-procedure afgelegde verklaringen en de door [geïntimeerde 2] gemaakte aantekeningen op en voorgestelde wijzigingen van het concept-protocol van CS009. Diverse concepten vanaf de versie van 6 juni 2002 tot de final version van 2 augustus 2002, zijn met en zonder de aanpassingen (deels en/of volledig) overgelegd (als producties 20, 26-28 [geïntimeerde 2] en 8, 9, 30 en 32 Ferring).

Op grond van hetgeen hierna wordt overwogen verwerpt het hof deze stelling, althans gaat het daaraan als onvoldoende onderbouwd voorbij. Vast staat dat [geïntimeerde 2] betrokken is geweest bij de uitvoering van de CS009 in de VS in opdracht van Ferring. Ook heeft hij opmerkingen gemaakt op en wijzigingen voorgesteld van het concept protocol van Ferring voor deze studie. Niet blijkt echter dat hij deze studie heeft ontworpen of bedacht. Integendeel, in de CS009 werden lage doseringen (middels I.V. toediening) genoemd die zouden leiden tot dezelfde lage plasmaconcentratie als de doseringen (middels sublinguale toediening) genoemd in de mail van [C] van 18 maart 2002 (zie hiervoor overweging 3.3.11) en in het protocol van CS007 van april 2002 (zie hiervoor overweging 3.3.14).

Het protocol, de lage doseringen en overige data van de CS009 waren gebaseerd op (het protocol van) de CS007, een low dose-low plasma studie met de sublinguale tablet van Zydis. Omdat de sublinguale tablet met de te testen lage doseringen nog niet voorhanden was werd besloten deze testen uit te voeren middels I.V. toediening. Doordat de bio beschikbaarheid van I.V.-toediening uiteraard veel hoger is dan van sublinguale toediening werden veel lagere doses genoemd in de CS009; het ging om doses die naar verwachting tot ongeveer dezelfde plasmaconcentraties leidden en die wat betreft de drie laagste doses gelegen waren onder de plasmaconcentraties bij toediening van de 100 µg orale tablet.

Dat de CS009 was gebaseerd op de CS007 blijkt ook uit de “assumptions to draft protocol” bij het concept-protocol CS009 van 6 juni 2002, die op 7 juni 2002 (productie 20 [geïntimeerde 2] ) aan [geïntimeerde 2] werd gezonden. Daarin is vermeld: “The tekst in the draft is copied from the low dose tablet protocol”. De onderbouwde stelling van Ferring dat het CS007-protocol is ontworpen door [B] en dat [geïntimeerde 2] daarbij niet betrokken was, heeft [geïntimeerde 2] c.s. niet gemotiveerd betwist. In zijn e-mail van 31 mei 2002 (productie 29 Ferring) heeft [B] aan [geïntimeerde 2] geschreven dat zijn team een opzet zal maken voor CS009 en die opzet aan [geïntimeerde 2] zal doorsturen. Bij mail van 7 juni 2002 zendt Hanssen (van het team van [B] ) het eerste concept van het protocol naar [geïntimeerde 2] .

Uit de diverse overgelegde concept-protocollen blijkt dat [geïntimeerde 2] daarop aantekeningen heeft gemaakt en dat hij wijzigingen heeft voorgesteld. Zo heeft hij onder meer voorgesteld de twee hoogste doses te schrappen, die in de final version ook niet meer voorkomen. Ook is de naam van [B] als sponsor geschrapt. In zijn verklaring in de procedure bij het Japanse octrooibureau verklaarde [geïntimeerde 2] dat in de versie van 12 juli 2012 nog de naam van [B] was vermeld als een van de ondertekenaars / “sponsor’s responsible”, maar zijn naam in latere versies is verwijderd (productie 40 Ferring, par 43 en 44). Uit de overgelegde versie van 24 juni 2002 blijkt dat ook. Dat de opmerkingen en wijzigingen tot enige relevante wijziging of nieuwe ideeën of data hebben geleid is niet onderbouwd gesteld.

Het hof gaat er derhalve van uit dat het idee, het protocol en de data voor de CS009 van Ferring afkomstig waren en dat [geïntimeerde 2] daaraan geen voor de uitvindersvraag relevante bijdrage heeft geleverd.

Ook dit oordeel wordt ondersteund door het oordeel van de Amerikaanse rechter in het Amerikaanse vonnis:

“71 [geïntimeerde 2] marked up the CS009 draft with several calculations that did not change the specific level of doses but converted their measurements (…). He also proposed eliminating the two top doses (…) He admitted that “going from five doses to three doses does not generate any data that would not have been available from the original five-dose study” (…)”.

Op grond van het bovenstaande is het hof van oordeel dat het verweer/de stelling van [geïntimeerde 2] c.s. dat Ferring de uitvinding aan [geïntimeerde 2] “ontleend” heeft faalt en dat [B] en [A] het concrete low dose-low plasma concept, los van [geïntimeerde 2] , hebben bedacht en geopenbaard vanaf maart 2002 en zij dus als uitvinders daarvan moeten worden aangemerkt.

Subsidiair betwist [geïntimeerde 2] c.s. dat [geïntimeerde 2] de uitvinding aan Ferring heeft ontleend, stellende dat [geïntimeerde 2] de uitvinding los van Ferring heeft bedacht en dat vordering tot opeising faalt op grond van het first to file beginsel. Daartoe stelt hij:

[geïntimeerde 2] c.s. stelt dat [geïntimeerde 2] de in de aanvrage genoemde klinische studie voor eigen rekening heeft uitgevoerd in de zomer 2003, eveneens bij Covance in opdracht van CNF, het in oktober 2002 opgerichte bedrijf van onder andere [D] en [geïntimeerde 2] (vrgl. productie 42 Ferring).

Ferring heeft allereerst betwist dat de studie is verricht, althans is verricht voor de indiening van de octrooiaanvraag op 10 november 2003, stellende dat het rapport van de CNF-studie dateert van november 2006 (productie 19B [geïntimeerde 2] ).

Voorts heeft Ferring gesteld dat dat de CNF-studie een herhaling was van de CS009, die Ferring liet uitvoeren in 2002, dat [geïntimeerde 2] het idee, het protocol en de data voor de CNF- studie heeft ontleend aan Ferring en dat al op die grond de rechten op de uitvinding aan Ferring toekomen. Het gaat om een fase I klinische studie waarin gezonde overhydrated vrijwilligers intraveneus desmopressine toegediend kregen van 0,5 ng/kg, 1,0 ng/kg en 2,0 ng/kg, dat resulteerde in een relevant antidiuretisch effect. Op het overgelegde final protocol van de CNF-studie is de datum 30 juni 2003 vermeld; op het overgelegde rapport is de datum 9 november 2006 vermeld (producties 19A en B [geïntimeerde 2] ).

[geïntimeerde 2] erkent, althans betwist niet dat CS009 en de CNF-studie vrijwel gelijk (subtantially similar) zijn en dat blijkt ook uit de vergelijking van het protocol voor de CNF studie van juni 2003 en het protocol van de CS009 van 2 augustus 2002.

Gelet op de overeenstemming tussen (de protocollen van) de CNF-studie en de CS009 en de omstandigheid dat [geïntimeerde 2] in opdracht van Ferring in 2002 bij de uitvoering en de voorbereiding van de CS009 betrokken was, is het hof van oordeel dat [geïntimeerde 2] het idee, het protocol en de data voor de CNF-studie heeft ontleend aan Ferring.

Het hof is van oordeel dat het idee, de data voor en de resultaten van de studies een essentieel onderdeel zijn van de uitvinding omdat daardoor de range en het maximum daarvan worden bepaald en onderbouwd, waarbij desmopressine nog effectief is maar niet langer werkt dan noodzakelijk.

Op grond van de omstandigheden

is het hof van oordeel dat [geïntimeerde 2] de uitvinding heeft ontleend aan Ferring en zonder ontlening geen geldig octrooi had kunnen aanvragen.

Hieraan kan de stelling van [geïntimeerde 2] c.s. dat [geïntimeerde 2] in de zomer van 2001 al een low dose concept had bedacht en gedeeld met [E] niet afdoen, nu hij (in ieder geval) het idee, het protocol en de data voor (en de resultaten van) de vermeende CNF-studie, die essentieel waren voor de uitvinding en zijn octrooiaanvraag, aan Ferring heeft ontleend.

Voor zover toch relevant zou zijn of [geïntimeerde 2] al een low dose concept bedacht en (mede)deelde aan/met [E] in de zomer van 2001, geldt het volgende. Het hof is van oordeel dat [geïntimeerde 2] c.s. zijn stelling dat hij de uitvinding heeft (mede)gedeeld aan/met Ferring in augustus 2001 onvoldoende heeft onderbouwd; hetzelfde geldt voor de stelling van [geïntimeerde 2] c.s. dat [geïntimeerde 2] het concrete low dose-low plasma concept in de zomer van 2001 bedacht en aan/met [E] heeft (mede)gedeeld. Immers heeft [geïntimeerde 2] , naar Ferring onbetwist heeft gesteld, tijdens de depositions in de Amerikaanse procedure onder ede erkend dat hij pas op zijn vroegst vanaf juni 2002 concrete getallen genoemd heeft. Dat was nadat Ferring al in maart, april (in het concept-protocol van de CS007) en begin juni 2002 (in het concept-protocol van CS009) concrete lage doseringen had genoemd, waarvan [geïntimeerde 2] op de hoogte was door de in rechtsoverweging 11.6 genoemde omstandigheden. Uit de verklaring van [geïntimeerde 2] tijdens die depositions dat je tot de conclusie kon komen dat “very low single digit picogram per ml blood concentrations” voldoende zouden zijn door terug te rekenen vanaf de toen bekende “half lives from the peak blood levels” kan niet worden afgeleid dat hij daaraan gedacht heeft en dit aan [E] heeft medegedeeld. Dat verklaart hij ook niet. Bovendien stelt [geïntimeerde 2] c.s. zelf dat de toen bekende waarden helemaal niet betrouwbaar waren omdat die toen nog niet voldoende nauwkeurig vastgesteld konden worden. Dat was pas mogelijk toen de (vertrouwelijke) resultaten van de EMF/Desnoc11 studie er waren en dat was pas in februari en mei 2002 (vergelijk hiervoor (rechts)overwegingen 3.3.10 en 11.5 onder d, j en o). Het had op de weg van [geïntimeerde 2] c.s. gelegen om uit te leggen hoe [geïntimeerde 2] al in de zomer van 2001 tot de (betrouwbare) conclusie had kunnen komen, laat staan kwam dat “very low single digit picogram per ml blood concentrations” voldoende zouden zijn. Nu hij dat heeft nagelaten heeft hij ook deze stelling onvoldoende onderbouwd.

Ten slotte geldt ook hier dat er relevante tegenstrijdigheden zijn in de verklaringen van [geïntimeerde 2] , met name wat betreft het tijdstip waarop hij zijn uitvinding zou hebben bedacht en aan/ met [E] zou hebben (mee)gedeeld, waarvoor hij geen afdoende verklaring geeft. Ook op dit punt acht de Amerikaanse rechter [geïntimeerde 2] ’s verklaring onbetrouwbaar (zie rechtsoverweging 11.39 hiervoor). Op zichzelf is dit al voldoende reden om aan de stelling van [geïntimeerde 2] c.s. dat [geïntimeerde 2] de uitvinding in de zomer van 2001 heeft bedacht als onvoldoende onderbouwd voorbij te gaan.

Nu de verweren van [geïntimeerde 2] c.s. reeds falen wegens onvoldoende onderbouwing, komt het hof niet toe aan bewijslevering en gaat het aan de bewijsaanbiedingen voorbij.

Op grond van het bovenstaande slagen de hoofdgrieven in zoverre dat het hof, anders dan de rechtbank, van oordeel is dat [A] en [B] mede-uitvinders zijn van de in de onderhavige aanvragen gelegen uitvinding. Voor zover de grieven zich richten tegen de afwijzing van de primair gevorderde verklaring voor recht dat slechts [A] de uitvinder is, falen de grieven. De grieven 6 en 18, voor zover gericht tegen de afwijzing van de meer subsidiaire vorderingen behoeven geen behandeling.