Hof Den Haag, 10-06-2014, nr. 200.108.409/01

De door de rechtbank in rechtsoverwegingen 3.1 tot en met 3.20 en 3.22 tot en met 3.24 van het vonnis als vaststaand aangemerkte feiten zijn niet bestreden, met dien verstande dat Sandoz een aantal van deze feiten niet volledig of niet relevant acht. Daarvan uitgaande gaat het hof uit van de volgende feiten.

AZ, een in Zweden gevestigde onderneming behorend tot het AstraZeneca concern dat zich bezig houdt met de ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen, is houdster van het Europees octrooi EP 0 907 364, voor Sustained release pharmaceutical compositions comprising a dibenzothiazepine derivative (hierna: EP 364 of het octrooi). Het octrooi is onder meer van kracht in Nederland.

EP 364 is verleend op 14 augustus 2002 op basis van een aanvrage van 27 mei 1997 (hierna: de indieningsdatum) en doet een beroep op prioriteit van de Engelse octrooiaanvrage GB 96 11328 (hierna: GB 328) van 31 mei 1996 (hierna: de prioriteitsdatum). Er is geen oppositie ingesteld tegen de verlening van EP 364.

De conclusies van EP 364 luiden in de authentieke (Engelse) taal als volgt.

De conclusies van EP 364 luiden in de Nederlandse vertaling als volgt.

De stof 11-[4-][2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]-thiazepine is bekend onder de naam quetiapine.

EP 240 228 (hierna: EP 228), ook van AZ, is het basisoctrooi voor de stof quetiapine en is per 24 maart 2007 verlopen. Op basis van dit octrooi is een aanvullend beschermingscertificaat verleend (980022) dat op 23 maart 2012 is verlopen. Dit basisoctrooi is gepubliceerd in 1987.

In de octrooibeschrijving van EP 364 is vermeld dat quetiapine ‘may be used , for example, as an antipsychotic agent (for example for the management of the manifestations of psychotic disorders) or as a treatment for hyperactivity’ (par. 0007). Quetiapine is een zogenaamd atypisch antipsychoticum.

In de (door Sandoz overgelegd als productie — hierna: S — 12 en door AZ als productie — hierna: A -21A) publicatie van O. Gefvert e.a, ‘Time course for dopamine and serotonin receptor occupancy in the brain of schizophrenic patients following dosing with 150 mg Seroquel™ tid.’, abstract P-4-65, gepresenteerd op the 8th European College of Neuropsychopharmacology Congress in Venice in 1995 (hierna: Gefvert), is onder meer het volgende vermeld:

De in EP 364 geoctrooieerde uitvinding ziet, kort gezegd, op een formulering voor gereguleerde afgifte (hierna ook: sustained release of SR) van een samenstelling omvattende een geleermiddel en de werkzame stof quetiapine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, samen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten, alsmede de toepassing van een dergelijke formulering bij de productie van een geneesmiddel en een werkwijze voor de bereiding ervan.

De beschrijving van EP 364 bevat onder meer de navolgende passages:

AZ brengt een farmaceutisch product met het actief ingrediënt quetiapine op de markt onder de merknaam Seroquel, thans zowel in een onmiddellijke afgifte (IR) formulering (Seroquel IR) als in een vertraagde afgifte SR formulering (Seroquel XR). Zowel Seroquel IR als Seroquel XR is toegelaten voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire stoornis. Seroquel XR is daarnaast ook geïndiceerd voor de behandeling van Major Depressive Disorders (MDD).

In conventie heeft Sandoz vernietiging van het Nederlands deel van EP 364 gevorderd. Sandoz voert daartoe aan dat alle conclusies van EP 364 inventiviteit ontberen. In hoger beroep zijn nog slechts de conventionele vorderingen aan de orde, nu de reconventionele vorderingen van AZ zijn afgewezen en daartegen geen (incidenteel) beroep is ingesteld.

AZ heeft gemotiveerd verweer gevoerd, primair stellende dat het octrooi geldig is, subsidiair dat het geldig is conform hulpverzoek 1 en meer subsidiair dat het geldig is op basis van hulpverzoek 2.

De hulpverzoeken (A 20A en 20B) van luiden als volgt:

Hulpverzoek 1:

Hulpverzoek 2 voegt daaraan verder toe:

De rechtbank heeft het in conventie gevorderde afgewezen.

De principale grieven 1 tot en met 7 richten zich tegen het oordeel dat het octrooi inventief is en de daarvoor gegeven motivering. Grief 8 richt zich tegen de feitenvaststelling door de rechtbank. Grief 9 is een restgrief, die zich richt tegen de afwijzing van de conventionele vorderingen en de veroordeling van Sandoz in de kosten van de procedure. De incidentele grief richt zich tegen de verwerping door de rechtbank in rechtsoverweging 5.46 van een door AZ aangevoerd verweer tegen de conventionele vorderingen.

Het hof gaat, naast de niet bestreden feitenvaststelling door de rechtbank, uit van de volgende, enerzijds gestelde en anderzijds erkende of niet gemotiveerd betwiste, algemene vakkennis van de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum. Daarbij heeft het onder meer gebruik gemaakt van de (formulerings)handboeken van Remington, The Science and Practice of Pharmacy, hoofdstuk 94: sustained-Release Drug Delivery Systems (editie 1995) (S 6) — hierna: Remington — , M.E. Aulton, Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design 1988, hoofdstuk 18: Tablets (S 7) — hierna: Aulton —, L. Lachman e.a., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Hoofdstuk 14: Sustained Release Dosage Forms (editie 1987) (S 8) — hierna: Lachman — en de beslissing van the High Court of Justice, Chancery Division Patents Court (Justice Arnold) — hierna: the High Court — over dit zelfde octrooi van 22 maart 2012 (S 22).

Inventiviteit ontbreekt als de gemiddelde vakman, uitgaande van de meest nabij stand van de techniek, het probleem zou (would) — en niet slechts kon (could) — hebben opgelost op de wijze geclaimd in het octrooi. Een uitvinding ligt niet alleen voor de hand als de resultaten duidelijk voorspelbaar zijn, maar ook als er sprake is van een redelijke verwachting van succes (reasonable expectation of success), dat wil zeggen dat de vakman in staat is om redelijkerwijs een succesvol einde van een onderzoeksproject binnen acceptabele tijd te voorspellen (Case Law 2013, p. 184 en 185). Onvoldoende is de enkele ‘hope to succeed’. De vakman heeft toegang tot alles in ‘the state of the art’ en heeft ‘the normal means and capacity for routine work and experimentation’ tot zijn beschikking. Hij heeft een conservatieve houding, neemt geen onberekenbare risico's en doet alleen routinematige experimenten (Case Law p. 180–182). Van belang kan zijn of de te verrichten onderzoeken tijdrovend en/of ingewikkeld zijn dan wel er slechts routinematige testen nodig zijn. (Case Law 2013, p. 185).

Geen grief is gericht tegen het oordeel van de rechtbank dat de gemiddelde vakman een team is bestaande uit een clinicus op het gebied van psychische stoornissen (psychiater) en een formuleringsdeskundige, zodat het hof daarvan uitgaat.

Partijen verschillen van mening over de relevante datum. Volgens Sandoz moet worden uitgegaan van de indieningsdatum, 27 mei 1997. Volgens AZ dient te worden uitgegaan van de prioriteitsdatum, 31 mei 1996. Daar dit voor de onderhavige beslissing geen verschil maakt zal het hof hierna uitgaan van de prioriteitsdatum, 31 mei 1996.

Bij de beoordeling van de inventiviteitsvraag dient de dichtstbijzijnde stand van de techniek of de ‘closest prior art’ (hierna: CPA) te worden vastgesteld op 31 mei 1996. Het hof is met Sandoz van oordeel dat één van de publicaties over quetiapine (IR) als CPA moet worden aangemerkt. Daarbij liggen het EP 228 (waarvan de aanvraag is gepubliceerd in 1987) en Gefvert (1995) voor de hand. Het octrooi noemt EP 228. Gefvert heeft over quetiapine (IR) voor de prioriteitsdatum gepubliceerd. Zowel EP 228 als Gefvert is (ieder op zich) een document ‘disclosing subject matter conceived for the same purpose’ als de uitvinding en ‘having the most relevant technical features in common, i.e. requiring the minimum of structural modifications’ (vergelijk Case Law 2013, p. 167 ev). Dat laatste geldt niet voor de op de prioriteitsdatum gebruikelijke geneesmiddelen tegen schizofrenie, die volgens AZ als CPA moet worden aangemerkt. Het hof kiest voor Gefvert als CPA, omdat daarin ook de daadwerkelijke klinische toepassing van quetiapine (IR) wordt geïllustreerd. Hieruit blijkt niet alleen de stof quetiapine (IR), maar ook de farmacologische eigenschappen daarvan als zijnde een atypisch antipsychoticum.

Het hof zal in dit geval als hulpmiddel voor het vaststellen van de inventiviteit de Problem (and) Solution Approach (hierna: PSA) toepassen. AZ stelt dat de PSA in het onderhavige geval niet (noodzakelijk) gebruikt dient te worden, maar geeft niet aan waarom niet en/of dat toepassing tot een onjuiste uitkomst zou leiden. Integendeel zij meent dat met een juiste toepassing van de PSA de, in haar ogen, juiste conclusie getrokken zal worden.

Partijen verschillen over de wijze waarop de PSA in casu moet worden toegepast. Uitgaande van de PSA dient het objectief technische probleem te worden geformuleerd door het verschil tussen de CPA, in casu, kort gezegd, quetiapine (IR) en, kort gezegd, de kenmerkende maatregel(en) in de conclusie(s) van het octrooi vast te stellen en vervolgens daarvan het technisch effect te bepalen. De formulering van het probleem dient enerzijds zo specifiek mogelijk te zijn, maar mag anderzijds geen elementen van of pointers naar de oplossing bevatten (zie Case Law p. 176, T 1019/99 en T 1557/07). Sandoz stelt dat het bedoelde verschil is dat in de conclusie sprake is van een (oraal toe te dienen) formulering voor gereguleerde afgifte (omvattende een geleermiddel, derhalve) door middel van een geleermiddel van quetiapine. Dit wordt door AZ op zichzelf niet betwist, maar zij stelt dat het gaat om een vertraagde afgifteproduct met een PH afhankelijke afgiftesnelheid en een voldoende biologische beschikbaarheid. Dit is echter niet vermeld in de conclusies van het octrooi en hier, bij de vaststelling van de objectieve probleemstelling, niet relevant — later zal dit wel aan de orde komen, zie rechtsoverwegingen 30 ev. In het octrooi is als technisch effect hiervan beschreven dat quetiapine vertraagd wordt afgegeven, hetgeen resulteert in een stabiel en gewenst plasmaniveau (zoals bij het vaker toedienen van een IR-formulering) zonder de noodzaak van frequente toediening van het geneesmiddel. Sandoz heeft het technisch effect omschreven als ‘een stabieler plasmaniveau van quetiapine zonder verhoging van de doseringsfrequentie’. Daarbij gaat zij kennelijk uit van een eenmalige, althans zodanig lage doseringsfrequentie van de IR-formulering, dat daarbij geen stabiel plasmaniveau optreedt. Ook een IR-formulering kan resulteren in een stabiel plasmaniveau, maar dan moet het in beginsel frequenter worden toegediend (zie hiervoor ro. 12). AZ bestrijdt deze omschrijving van het technisch effect en wijst erop dat in paragraaf 0004 van het octrooi sprake is van een formulering met het voordeel ‘allowing the active medicament to be administered less frequently, e.g. once a day’. Gelet daarop is het hof van oordeel dat het technisch effect omschreven moet worden als het bereiken van een stabiel en gewenst plasmaniveau met een minder frequente toediening. Dat zijn immers de in het octrooi genoemde effecten van de SR-formulering. Het octrooi beschrijft geen andere onderscheidende effecten. Het noemt ook geen klinisch effect, anders dan onder verwijzing naar het basisoctrooi, (de stand van de techniek), te weten het gebruik van quetiapine (IR) voor de behandeling van schizofrenie en hyperactiviteit.

AZ stelt dat bij de formulering van het objectieve probleem ook andere technische effecten dan wel onverwachte, niet in het octrooi genoemde, voordelen van het geneesmiddel dienen te worden betrokken. Zij noemt in dit verband dat de uitvinding als voordelen heeft dat het minder bijwerkingen heeft, dat het ook geschikt is voor de behandeling van bipolaire depressie en MDD en dat patiënten veel sneller kunnen worden getitreerd (men kan beginnen met een hogere dosis zonder te erge bijwerkingen, waardoor de gewenste dosis al binnen enkele dagen kan worden gegeven, terwijl dat bij de IR-formulering ten minste zes dagen duurt). Het hof is van oordeel dat het hier — voor zover er al sprake is van daadwerkelijke effecten/voordelen — gaat om bonuseffecten, die in dit geval niet in de formulering van het probleem betrokken mogen worden, aldus ook Case Law T 2013, pag. 176–177 en 230 en T 936/96.

Voorts stelt AZ dat de uitvinding het wel in het octrooi (in paragraaf 0004) genoemde voordeel heeft dat de SR-formulering ongeveer dezelfde AUC heeft als de IR-formuleringen (‘while achieving blood plasma levels simular to those attained by administration smaller doses’). Bij de AUC (‘Area Under the Curve’) gaat het om de totale hoeveelheid werkzame stof in een bepaalde periode/ de beschikbaarheid in het bloed over de tijd opgeteld (het totale oppervlakte onder de curves in de hiervoor afgebeelde figuur). Nergens uit het octrooi blijkt — ook niet in paragraaf 0038 van het octrooi, waar over de AUC wordt gesproken — dat het verassend is dat de AUC bij toediening van een eenmalige SR-formulering ongeveer gelijk is aan de AUC bij meervoudige toediening van IR-formuleringen als beide binnen het therapeutisch bereik blijven. Kennelijk wordt ervan uitgegaan dat het vereiste dat de plasmaconcentratie binnen het therapeutisch bereik blijft, dit voor de vakman impliceert. Voorts wordt niet gesproken over bijzondere effecten of voordelen van het ongeveer gelijk zijn van de AUC, anders dan de voordelen die (al) voortvloeien uit de omstandigheid dat bij eenmalige toediening van de SR-formulering de plasmaconcentratie even lang binnen het therapeutische bereik blijft als bij meervoudige toediening van de IR-formulering, zoals weergegeven in figuur 2 in het octrooi. AZ heeft ter onderbouwing van haar stelling dat dit een onverwacht extra voordeel is slechts concreet gesteld dat dit een gevolg is van het hoge first pass metabolisme van quetiapine, waardoor bij een SR-formulering minder werkzame stof de bloedbaan bereikt dan bij IR-formuleringen; daarom ligt het niet in de lijn der verachtingen dat de AUC voor IR hetzelfde is als voor SR, aldus AZ. Nu deze stelling over de gevolgen van een hoog first pass metabolisme onjuist is (zie hierna ro. 33) gaat deze redenering niet op. Voor het overige heeft AZ niet voldoende onderbouwd waarom het ongeveer gelijk zijn van de AUC van een SR-formulering en IR-formuleringen onder voormelde condities bijzonder zou zijn. Naar het oordeel van het hof is er dan ook geen reden (ook) als technisch effect aan te merken en in de probleemstelling op te nemen dat de AUC ongeveer gelijk is.

AZ stelt dat het probleem aldus moet worden omschreven: wat zou de vakman doen als hij de behandelmethode voor schizofrenie wilde verbeteren, althans het geneesmiddel quetiapine zou willen verbeteren. De eerste voorgestelde probleemstelling stuit al af op hetgeen hiervoor is overwogen over de CPA. De tweede op de formulering van de kenmerkende maatregelen in de conclusie(s) van het octrooi.

Uitgaande van het bovenstaande dient de probleemstelling naar het oordeel van het hof omschreven te worden als: het ontwikkelen van een (oraal toe te dienen) formulering van quetiapine die een stabiel en gewenst plasma niveau bewerkstelligt (dat wil zeggen een plasmaniveau binnen het therapeutisch bereik) met een minder frequente toediening. AZ voert hier nog tegen aan dat het verkrijgen van een stabiel plasmaniveau op de indieningsdatum niet werd gezien als een probleem of wens van de vakman. Hieraan gaat het hof voorbij nu in het octrooi (in paragraaf 0002) een stabiel plasmaniveau als gewenst technisch effect van gereguleerde afgifte wordt genoemd. Voorts stelt AZ dat het verkrijgen van een stabieler plasmaniveau een resultaat van de uitvinding is en/of de probleemstelling een pointer naar de oplossing bevat en dus niet in de probleemstelling mag worden opgenomen en dat deze moet worden geherformuleerd. Het hof deelt dit oordeel niet. Dat een stabiel plasmaniveau het technisch effect van de onderscheidende maatregel is, is op zichzelf geen reden om deze niet in de probleemstelling op te nemen; integendeel. Het hof deelt niet het oordeel dat sprake is van een pointer naar de oplossing. Een stabiel plasmaniveau kan bovendien op meerdere manieren worden verkregen (zie hiervoor ro. 12).

De vraag die thans derhalve beantwoord moet worden is of de uitvinding voor de hand lag voor de gemiddelde vakman, uitgaande van voormelde CPA en probleemstelling. Daarbij is de algemene vakkennis waarover die vakman op de prioriteitsdatum beschikte relevant. AZ betwist niet dat het de vakman ermee bekend was dat HPMC gebruikt kon worden om SR-formulering te maken van quetiapine en dat HPMC een veel daarvoor gebruikt middel was. Zij betwist echter dat de uitvinding voor de vakman voor de hand lag omdat hij, kort samengevat, niet gemotiveerd was om een SR-formulering van quetiapine te ontwikkelen en omdat hij geen redelijke verwachting van succes had/er contra-indicaties waren die hem van ontwikkeling zouden afhouden.

Partijen twisten over het antwoord op de vragen of in casu, mede gelet op de toepassing van de PSA, moet worden onderzocht of de gemiddelde vakman gemotiveerd was om SR-formulering van quetiapine te ontwikkelen en of die motivatie een voorwaarde is om aan te nemen dat inventiviteit ontbreekt. AZ beantwoordt die vragen bevestigend, terwijl Sandoz die vragen ontkennend beantwoordt, stellende dat in de PSA de vakman wordt geacht er voortdurend op gericht te zijn het objectieve probleem op te lossen. AZ stelt dat die motivatie ontbrak, althans gering was omdat, kort gezegd:

Het hof is van oordeel dat het stellen van deze motivatievragen zich niet verdraagt met de CPA en de probleemstelling, waarvan naar het oordeel van het hof moet worden uitgegaan. Het probleem dat de vakman moet oplossen is immers een (oraal toe te dienen) formulering van quetiapine te ontwikkelen die een stabiel en gewenst plasma niveau bewerkstelligt met een minder frequente toediening. Bij de beantwoording van deze vraag kan niet betrokken worden óf de vakman gemotiveerd was een formulering van quetiapine te ontwikkelen en óf wel behoefte was aan een minder frequente toediening. Dat motivatie een rol kan spelen bij de beantwoording van de vraag of de vakman een bepaalde weg in zou slaan bij het zoeken naar een oplossing van het voorgelegde probleem is iets anders dan de vraag of de vakman überhaupt gemotiveerd was het aan hem voorgelegde probleem op te lossen. In zoverre slagen grieven 1 tot en met 4.

Het hof is overigens van oordeel dat de vakman wel gemotiveerd was een formulering van quetiapine te ontwikkelen, nu er op de prioriteitsdatum voldoende aanwijzingen waren, op grond waarvan te verwachten was dat quetiapine effectief was (zou zijn), terwijl er geen reden was om aan te nemen dat er zodanige risico's waren dat de vakman daarvan om die reden zou afzien. Zulks op grond van de positieve rapportage over de werkzaamheid in onder meer S.R. Hirsch e.a. ICI 204,636: A New Atypical Antipsychotic Drug, British Journal of Psychiatry (A22) van mei 1996 (aldus punt 32 van de in zoverre niet betwiste uitspraak van de High Court of Justice van 22 maart 2012) en met name de persberichten van AZ en Eurand America Inc. van oktober 1995.

Het persbericht van AZ luidt:

Het gebruik van het woord ‘should’ kan niet (voldoende) afdoen aan de positieve verwachtingen van quetiapine.

Het hof is bovendien overigens van oordeel dat er wel degelijk behoefte was aan een eenmaal daagse toediening. AZ stelt dat daaraan geen behoefte bestond omdat

Ad 1.

Gefvert doet verslag van een onderzoek waarbij driemaal daags SEROQUEL was toegediend en suggereert dat een tweemaal daagse toediening (BID) van SEROQUEL (IR-formulering) succesvol kan zijn. Vermeld wordt dat er een grotere studie zal worden gedaan waarbij een tweemaal daagse toediening zal worden vergeleken met driemaal daagse toediening (TID). Uit het verslag blijkt dat de D2 bezetting tussen 12 en 26 uur daalt tot onder de 20% en daarmee onder het niveau om werkzaam te zijn, terwijl de halfwaarde tijd ongeveer 5,3 uur is. Beide bevindingen wijzen erop dat een eendaagse IR-formulering niet voldoende werkzaam zou zijn. Zie ook het export report van D.A. Rawlings, paragraaf 8 (S 16). Dat Gefvert opmerkt dat ‘once or twice daily dosing may therefore maintain sufficient 5Ht2/D2 recepter occupancy’ kan daaraan onvoldoende afdoen, nu dat niet wordt onderbouwd en de vakman zal begrijpen dat de vermelde gegevens die stelling in zoverre niet kunnen dragen dat een eendaagse toediening van een IR-formulering voldoende is. Dat wordt nog ondersteund door de aangekondigde vergelijkende studie tussen BID en TID. Overigens is ook de halfwaardetijd vermeld in de Practice Guideline for the Treatment with Schizophrenia van de American Psychiatric Association (1994) van 6,9 uur te kort voor een eendaagse toediening van een IR-formulering.

Ad 2.

De vraag rijst in of en in hoeverre een eenmalige toediening ten opzichte van meerdaagse toediening de therapietrouw en/of het gebruiksgemak zou bevorderen. Naar het oordeel van de rechtbank zou de vakman weinig voordeel in therapietrouw verwachten van de overgang van tweemaal daags naar eenmaal daags; doseringsfrequentie zou niet het grootste probleem zijn bij de gebrekkige therapietrouw van psychiatrische patiënten (maar het vergeten medicatie te nemen en/of weigeren medicatie te nemen door gebrek aan ziekte-inzicht en/of vanwege de bijwerkingen), terwijl er ook andere manieren zouden zijn om het probleem van therapietrouw op te lossen, aldus de rechtbank. Als dit al zo zijn — de rechtbank somt een aantal andere mogelijkheden op die de therapietrouw kunnen vergroten (maar die alle duidelijke nadelen hebben) — dan doet het er niet aan af dat therapietrouw een probleem is en dat een eenmalige toediening een oplossing voor dat probleem is. De rechtbank heeft melding gemaakt van publicaties waarin gesproken wordt van een geringe verbetering, zoals RN. Greenberg (A10). Hiernaast staan publicaties waarin zonder meer is vermeld dat juist voor psychiatrische patiënten eenmalige toediening de therapietrouw bevordert, zoals het handboek van Aulton, pagina 315 (S 7).

Ook de klinische deskundigen van partijen, Van Praag (deskundige van Sandoz) in zijn eerste verklaring, in paragraaf 10 (S 17) en Kahn (deskundige van AZ) in zijn eerste verklaring onder 15c (A4) verklaren dat. Gelet hierop is het hof van oordeel dat een eendaagse toediening ten minste de therapietrouw in enige mate bevordert. Daarnaast is het hof van oordeel dat dit het gebruiksgemak voor de patiënt en voor de verpleging bevordert, zeker bij onwillige patiënten.

Het bovenstaande doet er naar het oordeel van het hof niet aan af dat in het kader van de vraag of de vakman het probleem zou hebben opgelost als geclaimd en of hij een redelijke verwachting van succes zou hebben, wel relevant is of (de vakman er redelijkerwijs van uit mocht gaan dat) de verkregen SR-formulering niet een mindere klinische werkzaamheid heeft dan de (meervoudige) IR-formulering. Juist bij chemische uitvindingen moet dit in aanmerking worden genomen (vergelijk Case Law 2013, p. 211 – 213).

AZ heeft, afgezien van voormelde motivatieproblemen, de volgende elementen of problemen opgesomd (onder meer in punt 17 van de pleitnotities in hoger beroep, waarnaar het hof hieronder verwijst), die reden zouden zijn waarom de vakman geen redelijke verwachting van succes zou hebben en/of het probleem niet zou hebben opgelost als geclaimd:

Ad a en b.

Dit zijn problemen die in casu niet relevant zijn. De vakman, uitgaande van het op te lossen probleem, zoekt niet naar een formulering van quetiapine die minder bijwerkingen heeft of die geschikt is voor de behandeling van een aanval. De stellingen over (vermindering van) bijwerkingen zijn in dit geding ook aanvankelijk aan de orde gesteld door Sandoz als verweer tegen de — naar het oordeel van het hof niet relevante — stelling van AZ dat de vakman niet gemotiveerd zou zijn om een nieuwe formulering van quetiapine te maken. Overigens was de vakman op de prioriteitsdatum bekend met de resultaten van klinische studies onder meer beschreven in Gefvert, waaruit naar voren kwam dat er op het gebied van bijwerkingen nauwelijks problemen (bekend) waren.

Ad c.

Dit probleem is niet genoemd in het octrooi, hetgeen een aanwijzing is dat de vakman dat toen niet als probleem zag. AZ heeft in eerste aanleg gesteld dat de vakman op de prioriteitsdatum dacht dat het vereiste plasmaniveau om voldoende D2-receptorbezetting te bereiken samenhing met het piek plasmaniveau. De minimaal vereiste D2-receptorbezetting was echter niet bekend. Het hof is van oordeel dat de vakman er op de prioriteitsdatum niet van uitging dat voor de atypische antipsychotica quetiapine en clozapine een D2-receptorbezetting van minimaal 60% noodzakelijk was, nu dat nergens uit bleek. Uit Gefvert bleek dat quetiapine in ieder geval werkzaam was bij een bezettingsgraad van 44%. De rechtbank heeft overwogen dat de gemiddelde vakman terughoudend zou zijn met het ontwikkelen van een formulering met quetiapine waarbij het maximale plasmaniveau lager zou uitkomen dan bij een IR-formulering, omdat hij er niet zonder meer van uit zou gaan dat dit geen invloed zou hebben op de bezetting van de D2-receptoren en (daarmee) de werkzaamheid van quetiapine. Hij zou onderkennen dat er een risico bestond dat de D2-receptorbezetting bij een vertraagde afgifteformulering van quetiapine, met een toch al relatief lage bezettingsgraad van 44% onder de (onbekende) kritische grens zou zakken, aldus de rechtbank. Het hof is van oordeel dat niet geconcludeerd kan worden dat 44% een relatief lage bezettingsgraad is, nu helemaal niet bekend was welke minimale D2-receptorbezetting vereist was voor werkzaamheid. Dat 44% relatief laag is wordt ten onrechte geconcludeerd op grond van een percentage waarvan slechts vaststaat dat het niet toepasselijk is. Bovendien is onvoldoende onderbouwd dat het piek-plasmaniveau in dit verband belangrijk is. Het hof is dan ook van oordeel dat onvoldoende (onderbouwd) is gesteld om aan te nemen dat de vakman geen redelijke verwachting van succes zou hebben vanwege een risico op onvoldoende D2-receptorbezetting.

Ad d.

Quetiapine heeft een hoog first pass metabolisme, waardoor slechts een beperkte hoeveelheid stof de plaats van bestemming bereikt. De vraag rijst of de vakman hierin een probleem zou hebben gezien om tot een werkzame SR-formulering van quetiapine te komen in verband met een vermindering van de biologische beschikbaarheid. In het octrooi wordt dit probleem niet genoemd, terwijl P. Rue in zijn door Sandoz overgelegde rapporten onbetwist en met voorbeelden onderbouwd heeft gesteld dat er diverse SR-formuleringen van geneesmiddelen bekend zijn die een hoog first pass metabolisme vertonen. AZ stelt dat het daarbij niet steeds gaat om antipsychotica, maar dat is in dit verband, waar slechts de vraag voorligt of een hoog first pass metabolisme in de weg staat aan een SR-formulering, niet relevant. Voorts stelt AZ dat de SR-formulering van het psychofarmacum Remoxipride (genoemd in de publicatie van D. Tench e.a (S 28)) van de markt is gehaald, maar niet gesteld of gebleken is dat dit iets te maken heeft met het vermeende probleem van een hoog first pass metabolisme. De rechtbank heeft overwogen dat de vakman hierin wel een probleem zou zien omdat de werkzaamheid van een stof met een hoog first pass metabolisme wordt ontleend aan de hoeveelheid stof die het verzadigingsniveau overschrijdt en bij een vertraagde afgifte formulering het actief ingrediënt over een langere tijd in lagere concentraties wordt vrijgegeven, waardoor het verzadigingsniveau minder of niet wordt overtreden, zodat minder of geen geneesmiddel beschikbaar komt. Sandoz heeft gemotiveerd gesteld dat een hoog first pass metabolisme niet leidt tot een verschil tussen IR- en SR-formuleringen in de zin van biologische beschikbaarheid, omdat in de normale situatie (waarbij niet alle leverenzymen verzadigd zijn) sprake is van lineaire farmacokinetiek. Dat betekent dat een toename in de hoeveelheid aan de lever afgegeven geneesmiddel zal leiden tot een proportionele toename van de hoeveelheid gemetaboliseerd geneesmiddel. Steeds zal het percentage van de toegediende hoeveelheid hetzelfde zijn, tenzij zich de situatie voordoet dat er onvoldoende enzymen zijn om te metaboliseren (hetgeen met verzadiging wordt aangeduid), maar dat is niet de normale situatie. Een en ander valt af te leiden uit het abstract van Y.W.J. Wong e.a. ‘Multiple dose pharmacokinetics and dose proportionality study of Seroquel (ICI 204,636) in male schizophrenic patients’ (1995) (S 26) — hierna: Wong I. Daaruit blijkt dat zowel de Cmax als de AUC proportioneel steeg bij toediening van doses tussen 100 mg tot 375 mg, zodat sprake is van lineaire kinetiek. Tijdens het pleidooi in hoger beroep heeft de raadsman van AZ ook erkend dat de rechtbank met haar overwegingen over verzadiging ‘niet helemaal goed zit’. Evenzo voornoemde uitspraak van de High Court of Justice in rechtsoverweging 118. AZ stelt dat het erom gaat dat de vakman ziet dat het een probleem kan zijn. Het hof is van oordeel dat als de vakman al zou denken dat dit een probleem zou opleveren (wat niet erg aannemelijk is nu het octrooi dit ook niet als een probleem noemt), hij uit Wong I, dat behoort tot zijn algemene vakkennis en waarmee hij naar het oordeel van het hof bekend zou zijn, zou afleiden dat bij quetiapine sprake is van lineaire kinetiek. Vergelijk ook paragraaf 33 ev. van de tweede verklaring van dr. Rue in de Engelse procedure (S 25).

Ad e

Quetiapine bindt zich in hoge mate aan eiwitten in het bloedplasma. Voor het passeren van de bloed-hersenbarrière (BBB), dat nodig is om de hersenen te bereiken (om biologisch beschikbaar te zijn) dient een geneesmiddel niet eiwitgebonden te zijn. De rechtbank heeft daaruit, in navolging van AZ, geconcludeerd dat een SR-formulering een risico inhield dat de klinische werkzaamheid onder een aanvaardbaar niveau kwam te liggen. Sandoz heeft er echter onbetwist op gewezen dat er geen enkele publicatie is waarin een hoge serumeiwitbinding als een specifiek probleem wordt gezien voor het ontwikkelen van een SR-formulering. Rue heeft in zijn eerste en tweede rapport (S 19 en 20; paragraven 26 respectievelijk 9) voorbeelden gegeven van SR-formuleringen van werkzame stoffen met een hoge serumeiwitbinding. Sandoz heeft onbetwist gesteld dat een hoge serumeiwitbinding geen probleem is omdat serumeiwitbinding een evenwicht in het bloed is en elke keer als ongebonden quetiapine de BBB over is het evenwicht hersteld moet worden en niet (meer) aan serumeiwit gebonden quetiapine vrijkomt, zodat ingeval van een SR-formulering dezelfde relatieve hoeveelheid ongebonden quetiapine beschikbaar zal zijn om de BBB te passeren als bij IR-formuleringen en de biologische beschikbaarheid dus ongeveer gelijk is. Sandoz geeft terecht aan dat Frijlink in zijn rapport, waarop AZ zich in dit verband beroept (A 24 , no 15), geen SR- en IR-formuleringen vergelijkt van dezelfde werkzame stof, maar slechts stelt dat sterke serumeiwitbinding de hoeveelheid beschikbare werkzame stof vermindert vergeleken met werkzame stoffen met een lagere serumeiwitbinding. Gelet op het bovenstaande acht het hof onvoldoende onderbouwd dat de vakman hierin een probleem zou zien, mede in aanmerking nemende dat het ook niet in het octrooi als een probleem wordt genoemd.

Ad f

AZ stelt dat de oplosbaarheid van quetiapine varieert met de omgevings pH 1 — pH 7. AZ stelt dat er dat een groot verschil in oplosbaarheid zou zijn, namelijk met een factor 80 (bij lichaamstemperatuur) en dat door de extremen in wateroplosbaarheid de kans op dosdumping toeneemt doordat een te grote hoeveelheid geneesmiddel in de maag wordt gedumpt. Sandoz stelt dat de vakman hierin geen probleem zou zien omdat het verschil in oplosbaarheid bij deze pH waarden slechts een factor 8 is, veel kleiner dan de door AZ gesuggereerde factor 80. Voorts stelt Sandoz dat als de vakman hierin al een probleem zou zien, het tot de algemene vakkennis van de vakman behoort dat dit eenvoudig zou kunnen worden verholpen door het gebruiken van een buffer. Aldus blijkt bijvoorbeeld uit Dow (S 9; pagina 17, rechter kolom), waarin wordt gesteld: ‘it has also been reported that adding organic acids or buffers to the matrix can control the tablet's pH environment through the Gl tract’. Dit betekent dat de pH in de omgeving relatief constant wordt gehouden, waardoor pH afhankelijke oplosbaarheidsverschillen geen rol meer spelen. Dat dit onder meer tot gevolg kan hebben dat ‘drugs with poor atbility at certain pH ranges can be formulated to optimize bioavailability’ en het in casu juist gaat om het vraag of er niet een te hoge oplosbaarheid is, doet daar niet aan af. Er wordt hier door Dow slechts een voorbeeld gegeven van een van de (probleemoplossende) gevolgen van het toevoegen van een buffer, namelijk wanneer het gaat om een slecht oplosbare stof. Dat doet er niet aan af dat de pH neutralisatie eveneens plaatsvindt bij een (te) goed oplosbare stof. Evenzo dr. Rue in zijn verklaring in de Engelse procedure in paragraaf 19 -23 (S 25), die er bovendien op basis van de bevindingen van de deskundige van AZ, Moreton, op wijst dat geen sprake is van zodanige verschillen — maar slechts een achtvoudig verschil in oplosbaarheid tussen pH 1 en pH 7 — dat dit de vakman zorgen zou baren.

Ad g

AZ stelt dat bij een eenmalige SR formulering een (te) grote tablet nodig zou zijn en dit een contra-indicatie zou zijn. Het hof is, met de rechtbank, van oordeel dat dit probleem eenvoudig kan worden opgelost door het formuleren van kleinere pil waarvan er twee per keer dienen te worden ingenomen. AZ stelt dat daarmee niet hetzelfde effect wordt bereikt als met één tablet, maar onderbouwt dat niet (voldoende). Sandoz heeft dit betwist en onbetwist gesteld dat quetiapine SR (800 mg) in de praktijk ook wordt gegeven met behulp van twee tabletten (zie de samenvatting van productkenmerken Seroquel XR van AZ (A 32B)). Het hof gaat aan dit vermeende probleem als onvoldoende onderbouwd voorbij. De voorwaardelijke incidentele grief van AZ, die zich richt tegen dit oordeel van de rechtbank, faalt derhalve.

Nu de door AZ gestelde vermeende problemen voor een gemiddelde vakman niet in de weg stonden aan (een redelijke verwachting van succes bij) ontwikkeling van een SR-formulering van quetiapine met behulp van HPMC als geleermiddel, zou de vakman dit doen als hij geconfronteerd werd met voormelde probleemstelling en lag de uitvinding voor de vakman voor de hand, zodat conclusies 1 en 3 nietig zijn. De principale grieven 1 tot en met 7 en 9 slagen derhalve, terwijl grief 8 geen afzonderlijke behandeling behoeft.

Het hof is van oordeel dat de volgconclusies 2 en 4 tot 20 niets inventiefs toevoegen. De onderbouwde stellingen van Sandoz dat en waarom deze conclusies ook niet inventief zijn als conclusie 1 (en 3) niet inventief is, wordt door AZ ook niet gemotiveerd betwist.

In de conclusies zoals geformuleerd in de hulpverzoeken (A 20), wordt toegevoegd dat sprake is van een tabletvorm, dat sprake is van een ‘effective dosage amount’ van quetiapine, dat de vertraagde afgiftetijd tenminste 8 uur moet bedragen, dat quetiapine 35 tot 65% van formulering uitmaakt en dat de UAC ongeveer gelijk moet zijn aan de UAC van de IR-formulering. Hiermee wordt niets toegevoegd dat niet al in de oorspronkelijke conclusies door de vakman op basis van de beschrijving werd gelezen en/of daaraan inherent is (vergelijk wat de AUC betreft ro. 19). De conclusies volgens de hulpverzoeken zijn dus evenmin inventief. Bovendien leert het octrooi wat betreft de toevoeging dat er een ‘effective dosage amount’ van quetiapine moet zijn, niet (ook niet in paragraaf 0039) wat dat is en is het in wezen geen beperking.

Het bestreden vonnis zal derhalve worden vernietigd, met veroordeling van AZ in de kosten van de procedure in eerste aanleg en hoger beroep. Partijen hebben zowel in eerste aanleg als in hoger beroep overeenstemming bereikt over de hoogte van de kosten, namelijk € 212.500,-- in eerste aanleg en € 125.000,-- voor het hoger beroep.