Rb. 's-Gravenhage, 24-11-2004

Ten processe kan van de volgende feiten worden uitgegaan:

An oral, pharmaceutical preparation stable to discolouration containing omeprazole as the active ingredient characterized in that it is composed of core material in the form of small beads or tablets containing omeprazole together with an alkaline reacting compound, or an alkaline salt of omeprazole optionally together with an alkaline reacting compound, and on said core material one or more inert reacting subcoating layers comprising tablet excipients which are soluble or rapidly disintegrating in water, or polymeric, water soluble, filmforming compounds, optionally containing pH-buffering, alkaline compounds between the alkaline reacting core and an outer layer, which is an enteric coating.

2 A preparation according to claim 1 wherein the subcoating comprises hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose or polyvinylpyrrolidone.

3. A preparation according to claim 1 wherein the subcoating comprises two or more sub-layers and where the inner sublayer contains one or more of magnesium oxide, magnesium hydroxide or composite substance Al2O3.6MgO.CO2 12H2O or MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, wherein n is not an integer and less than 2.

4. A preparation according to claim 1 wherein the alkaline core comprises omeprazole and pH-buffering alkaline compound rendering to the micro-environment of omeprazole a pH of 7-12.

5. A preparation according to claim 4 wherein the alkaline compound comprises one or more of magnesium oxide, hydroxide or carbonate, aluminium hydroxide, aluminium, calcium, sodium or potassium carbonate, phosphate or citrate, the composite aluminium/magnesium compounds Al2O3.6MgO.CO2 12H2O or MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, where n is not an integer and less than 2.

6. A preparation according to claim 1 wherein the alkaline core comprises an alkaline salt of omeprazole such as the sodium, potassium, magnesium, calcium or ammonium salt.

7. A preparation according to claim 6 wherein the alkaline core comprises an alkaline salt of omeprazole mixed with an alkaline compound.

8. A prepration according to claim 1 wherein the enteric coating comprises hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, co-polymerized methacrylic acid/methacrylic acid methyl ester or polyvinyl acetate phthalate, optionally containing a plasticizer.

9. A preparation according to claim 1 wherein the water content of the final dosage form containing omeprazole does not exceed 1.5 % by weight.

10. Process for the preparation of an oral pharmaceutical formulation stable to discolouration containing omeprazole according to claim 1 in which cores containing omeprazole mixed with an alkaline reacting compound or compounds or an alkaline salt of omeprazole optionally mixed with an alkaline reacting compound or compounds are coated with one or more inert reacting subcoating layers whereafter the subcoated cores are further coated with an enteric coating.

En in de officiële Nederlandse vertaling:

Een oraal, farmaceutisch preparaat dat stabiel is tegen verkleuring en omeprazool als het actieve bestanddeel bevat, met het kenmerk, dat het is samengesteld uit kernmateriaal in de vorm van kleine kralen of tabletten die omeprazool tezamen met een alkalisch reagerende verbinding bevat of een alkalisch zout van omeprazool desgewenst tezamen met een alkalisch reagerende verbinding bevat en op het genoemde kernmateriaal één of een aantal inert reagerende onderbekledingslagen, bevattende tabletexcipiënten die oplosbaar zijn of snel uiteenvallen in water, of polymere, in water oplosbare, filmvormende verbindingen, desgewenst bevattende pH-bufferende, alkalische verbindingen tussen de alkalisch reagerende kern en een uitwendige laag, die een mantelbekledingslaag is.

Een preparaat volgens conclusie 1, waarin de onderbekledingslaag hydroxypropyl-methylcellulose, hydroxypropylcellulose of polyvinylpyrrolidon is.

Een preparaat volgens conclusie 1, waarin de onderbekledingslaag twee of een aantal onderlagen bevat en waarin de inwendige onderbekledingslaag magnesiumoxyde, magnesiumhydroxyde en/of het samengestelde materiaal Al2O3.6MgO.CO2 12H2O en/of MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, waarin n geen geheel getal en minder dan 2 is, bevat.

Een preparaat volgens conclusie 1, waarin de alkalische kern omeprazool en een pH-bufferende alkalische verbinding die de micro-omgeving van omeprazool op een pH van 7-12 brengt, bevat.

Een preparaat volgens conclusie 4, waarin de alkalische verbinding één of een aantal van de verbindingen magnesiumoxyde, -hydroxyde en/of -carbonaat, aluminiumhydroxyde, alumi-nium-, calcium-, natrium- of kaliumcarbonaat, -fosfaat of -citraat en/of de samengestelde aluminium-magnesiumverbindingen Al2O3.6MgO.CO2 12H2O of MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, waarin n geen geheel getal en kleiner dan 2 is, bevat.

Een preparaat volgens conclusie 1, waarin de alkalische kern een alkalisch zout van omeprazool, zoals het natrium-, kalium-, magnesium-, calcium- of ammoniumzout, bevat.

Een preparaat volgens conclusie 6, waarin de alkalische kern een alkalisch zout van omeprazool gemengd met een alkalische verbinding is.

Een preparaat volgens conclusie 1, waarin de mantelbekledingslaag hydroxypropylme-thylcelluloseftalaat, celluloseacetaatftalaat, gecopolymeriseerde methacrylzuur/methacryl-zuurmethylester of polyvinylacetaatftalaat, met desgewenst een weekmaker, bevat.

Een preparaat volgens conclusie, 1 waarin het watergehalte van de uiteindelijke doserings-vorm die omeprazool bevat niet groter is dan 1,5 gew.%.

Werkwijze voor het vervaardigen van een oraal farmaceutisch preparaat dat stabiel is tegen verkleuring en omeprazool volgens conclusie 1 bevat, waarbij kernen bevattende omeprazool gemengd met een alkalisch reagerende verbinding of verbindingen of een alkalisch zout van omeprazool desgewenst gemengd met een alkalisch reagerende verbinding of verbindingen worden bekleed met één of een aantal inert reagerende onderbekledingslagen, waarna de met onderbekledingslaag beklede kernen verder worden bekleed met een mantelbekledingslaag.

Overigens zou toevoeging aan voornoemd objectieve technische probleem dat de omeprazol de maag ongeschonden kan passeren en op de juiste plek vrijkomt niet tot een ander oordeel leiden zoals blijkt uit hetgeen hierna is te overwegen.

Voor zowel optie a als optie b dient vervolgens de vraag te worden beantwoord of het gebruik van een inerte, wateroplosbare subcoating voor de vakman voor de hand lag, indien hij voornoemd probleem dat is verbonden aan de stand van de techniek wil oplossen. Deze vraag beantwoordt de rechtbank bevestigend, waartoe als volgt wordt overwogen. De rechtbank acht voldoende duidelijk geworden dat de gemiddelde vakman (een formuleringsdeskundige) die zoekt naar verdere stabilisering van de enterisch gecoate orale toedieningsvorm van omeprazol zonder inventieve denkarbeid zal begrijpen dat de oorzaak van de verminderde stabiliteit van de Pilbrant of EP '495 formulering schuilt in een incompatibiliteit tussen de enterische coating en de omeprazol. Ziet hij dit al niet dadelijk zodra hij het omeprazol bevattende kernmateriaal voorziet van een enterische coating (volgens het octrooi, p. 5, tabel 5, tweede voetnoot, treedt immers reeds verkleuring op "during the enteric coating process"), dan zal hij dit vaststellen met eenvoudige, standaard proefnemingen, die tot de algemene vakkennis moeten worden gerekend.

De rechtbank acht het niet conform de van hem te verwachten werkwijze dat de vakman wel de overige bestanddelen van de formulering (de hulpstoffen of zogenaamde excipiënten) zou betrekken bij deze standaard proefnemingen betreffende incompatibiliteiten, maar niet de enterische coating, zoals AstraZeneca heeft gesteld. Dat en waarom nu juist de enterische coating uit deze standaard (in)compatibiliteitsproefnemingen zou worden geweerd, in feite dus dat en waarom daartegen een vooroordeel zou bestaan (vgl. ook de hierna aangehaalde uitspraak van één van de uitvinders), is niet komen vast te staan. Integendeel, uit bijvoorbeeld Ullmann's Encyclopädie der technischen Chemie uit 1975 (p. 237) volgt reeds dat cellulose acetaat ftalaat (de enterische coating uit voorbeeld 12 van EP '495) vrije carbonzuurgroepen bevat en aldus logischerwijs incompatibel kan zijn met de kern van een geneesmiddel dat bekend zuurgevoelig is, zoals omeprazol. Zelfs één van de uitvinders uit het octrooi heeft toegegeven dat reeds bekend was dat enterische coatings vrije caboxylgroepen bevatten (zie verklaring K. Lövgren, nr. 95):

At the time that we started working with enteric coatings, while we were of course aware that such coatings included free carboxylic groups, we simply did not consider the possibility of any negative effect between the enteric coat and the omeprazole core.

Ook in het tot de algemene vakkennis behorende Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis uit 1971 (p. 760 en 761) staat dat kernbestanddelen chemisch "beeinflussbar" zijn door de coating. In datzelfde Handbuch vindt de vakman vervolgens de oplossing wat te doen bij een dergelijke incompatibiliteit, namelijk het gebruik van een inerte subcoating ("nicht reaktionsfähigen Unterschichten"). Sterker nog, die oplossing wordt hem in dit handboek gesuggereerd juist indien carboxylgroepen bevattende coatings worden gebruikt bij alkalische substanties (conform de uitvinding en zoals ook de alkalische zouten van omeprazol uit EP '495):

Falls Kernbestandteile durch die Filmsubstanzen oder Zusätze und Lösungsmittel chemisch oder physilkalisch beeinflussbar sind oder Kernbestandteile die Filmsubstanzen beeinflussen (z. B. hohe Konzentrationen löslicher elekrolyte, alkalischen Substanzen bei Lackgrundstoffen mit Carboxylgruppen, säure Substanzen bei solchen mit Aminogruppen), müssen die Kerne mit nicht raktionsfähigen Unterschichten vordragiert werden.

(...)

Die chemische zusammensetzung des Kerns kann die Eigenschaften des Films (u. U. sein Gelingen überhaupt) weitgehend beeinflussen, evtl. sogar zerstören, so dass die Notwendigkeit eines normalen Vordragierens besteht. Man unterscheidet magensaftlösliche und magensaftunlösliche Lackierungen.

Mocht deze algemene vakkennis de vakman al niet tot de uitvinding hebben gebracht, dan vindt hij die oplossing zonder inventieve denkarbeid in JP 59-20219 (Shin-Etsu):

PURPOSE: to obtain the titled pharmaceutical having improved storage stability related to the enteric properties (solubility in the intestines), by forming an undercoating layer containing a higher fatty acid on a solid drug before forming an enteric coating film layer.

CONSTITUTION: under coating layer is formed on the surface containing a higher fatty acid, e.g. a tablet, granule or capsule , and an enteric coating layer consisting of hydroxypropyl methyl cellulose phtalate or cellulose acetate phtalate, etc. is then formed on the under coating layer. (...) the pharmaceutical exhibits remarkable effects on soft gelatin capsules and tablets and granules obtaining an alkaline substance.

De reden waarom een dergelijke tussenlaag nu juist bij "alkaline substances" wordt aangeraden staat eveneens in dit document vermeld:

However, especially if the solid drugs to be coated have been soft gelatin capsules, or tablets or granules containing an alkaline substance, there has been the problem that the resistance to gastric juice of the enteric coated pharmaceuticals obtained by coating them with the said enteric film base materials has gradually decreased during storage, and the enteric property has disappeared.

Dat de gemiddelde vakman van de vinding zou worden afgeleid aangezien in deze publicatie het gebruik van hogere vetzuren als tussenlaag wordt aangeraden, die volgens AstraZeneca niet inert en evenmin wateroplosbaar zijn, vermag de rechtbank niet in te zien. De vakman die zich realiseert dat het bij omeprazol om een zeer zuurgevoelige stof gaat, zal immers als vanzelf een werkelijk inerte tussenlaag kiezen bij JP 59-20219, welke laag verder wateroplosbaar moet zijn omdat omeprazol immers in het proximale deel van de darm vrij moet komen.

Wellicht nog specifieker over de noodzaak om een inerte tussenlaag te gebruiken bij enterisch (met Eudragit) te bekleden tabletten, die alkalische verbindingen bevatten, is Up-To-Date Pharmaceutical Technology Series No:1 Coating of Drugs, 1969 (Engelse vertaling pagina 6, onder Fig. 7-10):

When tablets contain an alkaline substance, the Eudragit coating shows decreased acid resistance; (...) In such cases, it is necessary to provide a neutral subcoating under the Eudragit coating.

Een verder document waarin gebruik van een inerte tussenlaag wordt aangeraden bij een reactie tussen het actieve bestanddeel en de enterische coating is Pharmacoat, "In step with the progress of pharmaceutical industry...", Shinetsu Chemical Company, May 1978 (onder 2. Comparison with Other Coating Materials, c. Chemical inertness):

Pharmacoat will never react with medicinal ingredients of tablets. The problem of tablets losing efficacy or failing to desintegrate due to premature chemical reaction of active ingredients, which sometimes happens in this case of enterally or acid soluble tablets, can be completely solved by under-coating the base tablets with Pharmacoat.

Of, zoals deskundige Fricker aangesteld door het Duitse Bundesgerichtshof het in zijn advies bondig verwoordt (de rechtbank laat daar of zij zich ook voor het overige met dit advies verenigt):

Hier nicht über das Anbringen einer trennenden Schicht nachzudenken, ist für galenisch tätige Personen schon fast als Kunstfehler einzustufen.

AstraZeneca heeft er vervolgens nog op gewezen dat de vakman ook (en volgens haar eerder) andere oplossingen voor het probleem van de incompatibiliteit tussen enterische coating en een kern met omeprazol zou kunnen onderzoeken (zoals aanpassing van de samenstelling en de dikte van de enterische coating, aanpassing van de bereidingswijze van de formulering, aanpassing van de samenstelling van de kern, het ontwikkelen van andere toedieningsvormen, het ontwikkelen van minder gevoelige actieve stoffen enzovoort, daarbij wijzende op US 4,340,582 aangaande de enterisch gecoate, orale formulering van het eveneens zuurgevoelige erythromycine waarin de kern en de coating zijn aangepast). Aldus stelt zij dat de vakman niet tot de oplossing zou worden gebracht (wellicht "could" maar niet "would"). Zij gaat er evenwel aan voorbij dat voor inventiviteit niet zozeer van belang is of andere oplossingen denkbaar zijn, maar of de vakman de oplossing van het octrooi zou hebben gekozen in de hoop het technische probleem op te lossen danwel in verwachting van enige verbetering of voordeel (vgl. T 2/83, r.o. 7 en Case Law of the Boards of Appeal of the European Patent Office, 4e editie, 2001, p. 117). Dit acht de rechtbank hier het geval. Met het oog op de hiervoor onder r.o. 13 en 17 genoemde algemene vakkennis en de overigens in r.o. 14, 15 en 16 besproken literatuurplaatsen, is het voldoende duidelijk geworden dat de vakman de toepassing van een inerte, wateroplosbare tussenlaag zal kiezen in de verwachting het probleem van de nog instabiele, enterisch gecoate orale omeprazolformulering uit Pilbrant of EP '495 op te lossen (waarbij de formulering bovendien zonder problemen de maag kan passeren en op de juiste plaats vrij komt). Van enige "hindsight" is in deze redenering in weerwil van de stellingen van AstraZeneca geen sprake.

Hetzelfde geldt voor het in het vorenoverwogene met betrekking tot optie a verder genoemde onderscheid met de stand van de techniek, te weten de toevoeging van een alkalisch reagerende verbinding aan het kernmateriaal met omeprazol. De rechtbank kan de vraag in het midden laten of het basisoctrooi respectievelijk EP '495 dit reeds openbaren. Toepassing van een dergelijke alkalisch reagerende verbinding als extra bescherming van het als zuurgevoelig bekend staande omeprazol (tegen afbraak door binnendringend vocht of maagsap) ligt immers voor een leek op chemisch gebied reeds voor de hand en dus zeker voor de gemiddelde vakman. Een vakman leest bovendien in Pilbrant (p. 113 en figuur 2 op p. 114) dat de afbraak van omeprazol aanzienlijk vermindert naar mate de pH (het alkalische karakter) toeneemt. De rechtbank laat dan nog daar dat EP '495 leert dat de alkalische zouten van omeprazol stabieler zijn dan het neutrale omeprazol. Een vakman zal zodoende minst genomen toevoeging van een dergelijke alkalisch reagerende verbinding betrekken in zijn standaard proefnemingen als hierboven reeds omschreven en daarmee zonder inventieve denkarbeid ertoe komen dat dit de stabiliteit van neutraal omeprazol verhoogt.

Tot slot heeft Astra Zeneca nog in het kader van de inventiviteit naar voren gebracht dat er een "long felt want" was en gewezen op het commerciële succes van Losec. De rechtbank acht deze argumenten niet overtuigend. In het algemeen zal immers gelden dat onderzoek naar een specifieke formulering van een geneesmiddel van concurrenten weinig aandacht zal krijgen zolang het basisoctrooi (voor het werkzame bestanddeel) van dat geneesmiddel nog gedurende lange tijd zal gelden (zoals in het onderhavige geval). Dit wordt pas anders zodra reëel uitzicht is op afloop van het basisoctrooi (en eventuele aanvullende beschermingscertificaten). Met Merck c.s. is de rechtbank verder van oordeel dat het succes van Losec hoofdzakelijk te danken zal zijn aan de goede werking van de werkzame stof, waarbij de formulering slechts een bijzaak is.

Bij deze stand van zaken kan in het midden blijven of nagenoeg alle doseringsvormen die zijn begrepen onder conclusie 1 ook de gewenste verbeterde opslag- en zuurstabiliteit hebben, hetgeen Merck c.s. nog hebben betwist met een beroep op de Agrevo-uitspraak van de TKvB EOB (T939/92).

Slotsom in conventie

Conclusie 1 is niet inventief en derhalve nietig. AstraZeneca heeft geen argumenten naar voren gebracht waarom het octrooi gedeeltelijk in stand zou moeten worden gelaten volgens één of meer van de volgconclusies, zodat het gehele octrooi vernietigd dient te worden. Hetzelfde lot treft EP '437.

AstraZeneca zal als de in conventie hoofdzakelijk in het ongelijk gestelde partij in de proceskosten worden veroordeeld.

Verder in reconventie:

Inbreuk op een nietig octrooi is niet mogelijk, zodat het in reconventie gevorderde moet worden afgewezen.

AstraZeneca zal als de ook in reconventie in het ongelijk gestelde partij in de proceskosten worden veroordeeld.

BESLISSING:

De rechtbank:

In de zaken met rolnummers 02/1450, 02/2335, 02/3007 en 02/3008:

In conventie

VERNIETIGT het Europees octrooi EP 0 247 983 voorzover dit voor Nederland is verleend;

VERNIETIGT het Europees octrooi EP 0 496 437 voorzover dit voor Nederland is verleend;

VEROORDEELT gedaagde in de op deze procedures in conventie vallende kosten, tot aan deze uitspraak aan de zijde van eiseressen in de procedures met nummers 02/1450, 02/2335 begroot op EUR 258,18 en in de procedures met nummers 02/3007 en 02/3008 op EUR 298,21 aan verschotten alsmede in alle procedures op EUR 1808,- aan procureurssalaris, dit alles per respectieve eiseres;

VERKLAART dit vonnis, voor wat betreft de proceskostenveroordeling in conventie gewezen, uitvoerbaar bij voorraad;

WIJST het meer of anders gevorderde AF;

In reconventie

WIJST het gevorderde AF;

VEROORDEELT eiseres in de op deze procedure in reconventie vallende kosten, tot aan deze uitspraak aan de zijde van iedere verweerster begroot op nihil aan verschotten en EUR 1808,- aan procureurssalaris, dit alles per respectieve verweerster;

VERKLAART dit vonnis, voorzover in reconventie gewezen, uitvoerbaar bij voorraad;

In de zaak met rolnummer 02/3010:

VERNIETIGT het Europees octrooi EP 0 247 983 voorzover dit voor Nederland is verleend;

VERNIETIGT het Europees octrooi EP 0 496 437 voorzover dit voor Nederland is verleend;

VEROORDEELT gedaagde in de op deze procedure vallende kosten, tot aan deze uitspraak aan de zijde eiseres begroot op EUR 298,21 aan verschotten alsmede EUR 1808,- aan procureurssalaris;

VERKLAART dit vonnis, voor wat betreft de proceskostenveroordeling, uitvoerbaar bij voorraad;

WIJST het meer of anders gevorderde AF.

Aldus gewezen door mrs. G.R.B van Peursem, E.F. Brinkman en R.C.D.E. Hasekamp en uitgesproken ter openbare terechtzitting van 24 november 2004 in tegenwoordigheid van de griffier.